Apesar do crescimento da literatura que caracteriza o microbioma fecal e sua associação com saúde e doença, poucos estudos analisaram o microbioma do intestino delgado. Aqui, examinamos o que se sabe sobre a microbiota do intestino delgado humano em termos de estrutura da comunidade e propriedades funcionais. Nós examinamos a dinâmica temporal de selecionar populações bacterianas no intestino delgado e os efeitos dos carboidratos e gorduras da dieta na formação dessas populações. Em seguida, avaliamos a disbiose no intestino delgado em vários modelos de doenças humanas, incluindo crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado, síndrome do intestino curto, bolsite, disfunção entérica ambiental e síndrome do intestino irritável. O que está claro é que a biologia bacteriana e os mecanismos da fisiopatologia induzida por bactérias são enormemente amplos e elegantes no intestino delgado. O estudo da microbiota do intestino delgado é desafiado pelas condições ambientais de flutuação rápida nesses segmentos intestinais, bem como pela complexidade da coleta de amostras e da análise bioinformática. Como a funcionalidade do trato digestivo é determinada principalmente pelo intestino delgado, esforços devem ser feitos para caracterizar melhor esse ecossistema microbiano único e importante.
As informações sobre a microbiota do intestino delgado são limitadas, um ecossistema relevante para muitos mecanismos fisiológicos e estados patológicos. Aqui, destacamos os estudos em humanos e animais para avançar a compreensão das condições humanas influenciadas por micróbios e as distinções fundamentais desta população em relação ao intestino grosso.
As comunidades de microrganismos no trato digestivo humano são um ecossistema complexo que é essencial para a saúde e também um potencial condutor de uma variedade de patologias. O intestino humano adulto é colonizado por mais de 1000 espécies microbianas que abrangem todos os domínios da vida: arquéias, bactérias e eucariotos. Os portos grandes intestino aproximadamente 10 10 -10 11 unidades formadoras de colónias (CFU) / ml, a composição e dinâmica dos quais foram descritos anteriormente.
As propriedades da microbiota no intestino delgado humano são menos bem caracterizadas, principalmente por causa dos desafios na amostragem desse segmento do trato digestivo.
Estudar o ecossistema do intestino delgado é principalmente relevante para a saúde digestiva, porque o duodeno e o jejuno têm a tarefa de facilitar a maior parte da assimilação e absorção de nutrientes.
Além disso, há um contato significativo entre o substrato alimentar e as bactérias comensais no intestino delgado, criando um ambiente rico em interações micróbio-micróbio e hospedeiro-micróbio.
O estudo desses conceitos é desafiado pelas condições ambientais de flutuação rápida nesses segmentos intestinais, bem como pela complexidade da coleta de amostras e da análise bioinformática.
Aqui, examinamos o que se sabe sobre a microbiota do intestino delgado humano em termos de estrutura da comunidade e propriedades funcionais, desafios metodológicos e os papéis desta comunidade em condições patológicas humanas selecionadas.
Desafios metodológicos no estudo da microbiota do intestino delgado
Uma característica distintiva do intestino delgado em comparação com o cólon é sua relativa inacessibilidade, o que representa desafios para a amostragem e o desenho experimental. Embora as amostras fecais sejam mais comumente coletadas em estudos da microbiota intestinal, as fezes representam com mais precisão as porções distais do intestino,
deixando as comunidades da microbiota do intestino delgado escondidas da vista. Os estudos da microbiota do intestino delgado humano envolveram procedimentos de amostragem invasivos, incluindo esofagoduodenogastroscopia e cateteres nasoduodenais, enquanto outros estudos coletaram amostras da mucosa ileal obtida durante a colonoscopia, ressecção intestinal, transplante de intestino delgado ou de vítimas de morte súbita.
Essas metodologias estão sujeitas à contaminação da cavidade orofaríngea ou cólon, e também limitam a capacidade de estudar a dinâmica microbiana em função do tempo ou das mudanças ambientais (por exemplo, dieta). Alguns estudos envolveram participantes com ileostomias, o que permite uma amostragem longitudinal do efluente diretamente do intestino delgado.
Embora isso possa ser metodologicamente vantajoso, é importante reconhecer que as amostras de ostomia são expostas à pele e ao ambiente externo, o que pode impactar a comunidade microbiana.
Um desafio metodológico adicional das investigações do microbioma é ir além das correlações e associações, em direção a uma melhor localização das relações micróbio-fenótipo e causalidade.
Assim, os modelos animais de camundongos livres de germe (GF), gnotobióticos e convencionalizados continuam a ser valiosos para a exploração mecanística, embora as principais diferenças para os seres humanos em termos de tamanho intestinal, taxa metabólica, hábitos alimentares e estruturas microbianas espaço-temporais precisem ser considerado cuidadosamente ao extrapolar os dados.
O termo disbiose é amplamente usado na literatura da microbiota para se referir ao desequilíbrio microbiano e serve como uma ampla ferramenta de comunicação sem o estabelecimento claro de causa e efeito.
O desafio para avançar é estabelecer quando e como a disbiose contribui para um estado de doença, em oposição à sua presença isolada.
A Diversidade e Dinâmica Temporal da Microbiota do Intestinal Delgado
O intestino delgado é um ambiente hostil para a vida microbiana devido ao curto tempo de trânsito, ao influxo de enzimas digestivas e bile e ao fornecimento intermitente de substrato alimentar. Como resultado, as populações bacterianas nesta região do trato intestinal têm uma biomassa menor, são menos diversificadas, mas são mais dinâmicas, dada a necessidade de responder às mudanças rápidas das condições luminais. De modo geral, as populações bacterianas aumentam de aproximadamente 10 4-5 UFC / mL no duodeno para 10 7-8 UFC / mL no íleo distal, onde o trânsito diminui ( Figura 1 ).
Além disso, a proporção de espécies gram-positivas para gram-negativas, bem como anaeróbia facultativa e anaeróbia estrita, aumenta dos segmentos proximal para distal do intestino delgado e do cólon.
devido a diferenças na coleta de amostras e metodologias analíticas ( Figura 2 ).
Figura 1 Visão geral da densidade da colônia bacteriana em todo o trato digestivo, fatores do trato proximal que moldam as comunidades do intestino delgado e características distintivas do intestino delgado e do cólon .
Figura 2 Gêneros de bactérias comumente encontrados no intestino delgado e uma breve visão geral das propriedades da comunidade. Uma interação metabólica específica entre Streptococcus , Veillonella e Clostridiales é destacada para mostrar um exemplo de hospedeiro-micróbio e interações bacterianas.
Um conceito importante que foi demonstrado em estudos é que a microbiota do intestino delgado é filogeneticamente menos diversa que o cólon, mas mais dinâmica. Booijink et al
destacaram esse conceito em seu estudo de 7 pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), todos com ileostomias. Nesse local, o efluente ileal apresentou maior abundância relativa de espécies das ordens Lactobacillales e Clostridiales , principalmente espécies aparentadas com Streptococcus bovis e o grupo Veillonella .
Houve diferenças interindividuais significativas e fluxos temporais intraindividuais entre os perfis da manhã e da tarde ao longo de um período de 9-28 dias,
Um estudo separado analisando especificamente as espécies de Streptococcus e Veillonella de ileostomias destacou que há uma riqueza de níveis de cepas incrível no intestino delgado.
Lá, o sequenciamento do gene 16S do RNA ribossômico mostrou um total de 160 Streptococcus e 37 isolados de Veillonella , com variação temporal em 7 isolados predominantes em um período de 72 horas. O tema da variação temporal na microbiota do intestino delgado é um forte contraste com a composição relativamente estável do cólon,
e as influências dietéticas podem conduzir a algumas dessas descobertas.
Influências dietéticas nas estruturas e funções da comunidade
Carboidratos e a microbiota do intestino delgado
Um dos principais contribuintes para o ambiente luminal é a dieta do hospedeiro, e estudos examinaram os efeitos de macronutrientes isolados na estrutura das comunidades microbianas do intestino delgado e os perfis metabólicos resultantes. A fermentação de carboidratos é uma função central da microbiota intestinal. Zoetendal et al
coletaram amostras de efluentes de ileostomia para mostrar que o metagenoma do intestino delgado, em comparação com o metagenoma fecal, é significativamente mais enriquecido com genes relacionados ao metabolismo de carboidratos. Processos como sistemas de fosfotransferase de açúcar, a via da pentose fosfato, fermentação de lactato e propionato, bem como cofatores como cobalamina e biotina, foram codificados em muitos taxa de efluente ileal e, em particular , Streptococcus , argumentando que o metabolismo de carboidratos é uma função central de a microbiota coletiva do intestino delgado.
A análise metatranscriptômica mostrou que os processos metabólicos mencionados anteriormente são altamente ativos e que a microbiota do intestino delgado se adapta rapidamente à disponibilidade flutuante de nutrientes no lúmen, metabolizando rapidamente carboidratos simples para manutenção da comunidade.
Os estreptococos são enriquecidos com genes para geração de energia e são sugeridos como contribuindo consideravelmente para a digestão primária dos componentes dos alimentos no intestino delgado.
com produtos de fermentação que suportam o crescimento de fermentadores secundários (por exemplo, Veillonella , Clostridium ) ( Figura 2 ). Na verdade, a coabitação de Streptococcus e Veillonella ocorre não apenas no intestino, mas também no estômago, esôfago, garganta e cavidade oral,
postulando que a microbiota modula a fisiologia digestiva dos lipídios. Além disso, a microbiota do intestino delgado difere ao comparar camundongos em dietas de baixa e alta gordura (HF).
Uma dieta HF induz uma abundância de Clostridia , enquanto diminui Bifidobacteria e Bacteroides , criando um perfil genético microbiano com uma capacidade aprimorada de induzir genes envolvidos no transporte de lipídios epiteliais do intestino delgado e na sinalização da colecistocinina pancreática.
Sabemos de estudos com base em fezes em humanos que a dieta pode alterar a microbiota colônica e seus metabólitos em 48 horas, bem como levar a reduções de longo prazo na diversidade e mudanças taxonômicas, como aumentos em Firmicutes e Proteobacteria.
Pesquisas futuras devem considerar a resposta da microbiota do intestino delgado a fatores como o estado de saturação de gordura e a variação da composição de ácidos graxos, e estudos de intervenção dietética são necessários.
De particular relevância para estudar a interação da digestão de gordura microbiana é a influência dos ácidos biliares (BAs) na fisiologia digestiva e na estrutura da comunidade ( Tabela 1 ). Os BAs primários são sintetizados no fígado, secretados no intestino delgado e são essenciais para a emulsificação e absorção de lipídios dietéticos e vitaminas solúveis em gordura.
e exercer uma ampla gama de efeitos fisiológicos por meio da ativação do receptor do hormônio nuclear farnesóide X (FXR) e do receptor acoplado à proteína G Takeda Receptor acoplado à proteína G 5.
A supressão da síntese de ácido biliar via ácido obeticólico (um ácido biliar primário semissintético e ativador de FXR) causa indução de bactérias gram-positivas do intestino delgado em amostras fecais humanas.
Como parte da circulação entero-hepática, os BAs primários são conjugados à glicina ou taurina e são reabsorvidos no íleo distal. As bactérias no íleo expressam hidrolases de sais biliares, que induzem a desconjugação de BAs primários e a subsequente conversão em BAs secundários por meio de 7-α-di-hidroxilação mediada por bactérias.
que antagoniza o FXR intestinal. Tempol é um antioxidante que reduz preferencialmente Lactobacillus e suas hidrolases de sais biliares, causando acúmulo de ácido tauro-β-muricólico e subsequente antagonismo de FXR.
O aumento de BAs conjugados com taurina facilitou uma abundância de Bilophila wadsworthia redutor de sulfito , que por sua vez foi correlacionado com colite em camundongos knockout para a interleucina 10 geneticamente suscetíveis.
Como os organismos redutores de sulfato transportam preferencialmente seus nutrientes dos locais de inflamação, eles têm relevância na DII e são encontrados em abundância em espécimes de biópsia da mucosa de pacientes com doença de Crohn ileal.
Juntos, esses estudos estão começando a mostrar que as comunidades microbianas do intestino delgado dependem da capacidade de metabolizar rapidamente os macronutrientes temporariamente disponíveis, e os metabólitos resultantes são integrados em uma rede extremamente complexa de interações micróbio-micróbio e micróbio-hospedeiro. Certamente, uma investigação mais mecanicista é necessária, e há indícios de processos de doenças humanas que podem servir como modelos para ajudar a orientar pesquisas futuras.
Tabela 1 Microbiota do intestino delgado, funções selecionadas e efeitos fisiológicos
Nutriente
Mecanismo
Digestão de carboidratos
Degradação e fermentação de carboidratos simples derivados da dieta em ácidos orgânicos, aldeídos, álcoois e gases
Atividade de dissacaridase de borda em escova prejudicada
O sulfeto de hidrogênio e o gás hidrogênio contribuem para a regulação da motilidade intestinal por meio de efeitos no músculo liso
Digestão de gordura e fisiologia dos ácidos biliares
Biliar desconjugação de ácidos, diminuição da bílis piscina ácido para o chumbo solubilização de gordura a esteatorreia
ácido biliar (por exemplo, ácido litocólico) pode absorção directamente inibem, levando a esteatorreia
Induzir peristaltismo intestinal e contracções mediadas por Takeda acoplados à proteína G Receptores 5 em neurónios entéricos e células enteroendócrinas (ácido desoxicólico)
As piscinas de ácidos biliares secundários estimulam a secreção de cloreto e água
Armazenamento de micronutrientes
Os estoques de vitamina K podem ser aumentados devido à síntese
bacteriana Consumo direto de bactérias para vitamina B12 e modificação para uso como próprio cofator
Inibição induzida por anaeróbio da absorção de vitamina B12 no íleo terminal
Deficiência de vitaminas solúveis em gordura de ácidos biliares desconjugados, diminuição da absorção de gordura
Micronutrientes e a microbiota do intestino delgado
Além de suas funções na fisiologia digestiva dos macronutrientes dietéticos, a microbiota do intestino delgado também contribui para a síntese e assimilação de vários micronutrientes importantes ( Tabela 1 ). A absorção adequada de gordura é crucial para manter os estoques de vitaminas lipossolúveis, e todas, exceto a vitamina K, são absorvidas por difusão passiva no intestino delgado.
Embora os estoques de vitamina K1 (fitomenadiona) humana sejam derivados principalmente de fontes vegetais da dieta, a maior parte da vitamina K2 (menaquinona) é gerada pela biossíntese bacteriana intestinal.
Veillonella , Enterobacteriaceae , Bacteroides e Prevotella demonstraram sintetizar esse nutriente. O supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SIBO), uma condição discutida posteriormente nesta revisão, está associado ao comprometimento do metabolismo da vitamina K em seres humanos.
A vitamina B12, cuja fisiologia digestiva está intimamente ligada ao intestino delgado, também é afetada pela biologia bacteriana. Aeróbios gram-negativos facultativos e anaeróbios são capazes de usar competitivamente a cobalamina como co-fator para seus próprios processos metabólicos.
Assim, a deficiência de cobalamina é uma complicação do SIBO, provavelmente resultante da competição entre o metabolismo bacteriano e a absorção do hospedeiro.
De fato, modelos in vitro têm mostrado que membros do gênero Bacteroides superam o fator intrínseco para a ligação à cobalamina, interferindo na absorção in vivo.
Modelos de doença de disbiose no intestino delgado
Embora o SIBO seja investigado há décadas, ele continua sendo um desafio diagnóstico devido à dificuldade de caracterizar e analisar a microbiota do intestino delgado. SIBO é frequentemente uma consequência da estase intestinal e tem sido estudado no contexto de anormalidades anatômicas no intestino delgado, incluindo divertículos,
Nesses distúrbios, há eliminação ineficaz de alimentos, aumento do contato bacteriano com o substrato alimentar e subsequente expansão de colônias bacterianas.
Quando a fermentação excessiva ocorre no intestino delgado, os subprodutos metabólicos contribuem para o inchaço, náuseas, dor abdominal, distensão e fezes ácidas. Raramente, encefalopatia por acidose D-láctica
é uma complicação metabólica da SIBO que resulta da fermentação excessiva por espécies de Lactobacilli , Enterococci e Streptococci e, curiosamente, foi descrita apenas em pacientes com síndrome do intestino curto (SBS).
Com o supercrescimento bacteriano, entretanto, a esteatorreia e a deficiência de vitaminas lipossolúveis podem resultar da desconjugação bacteriana prematura dos sais biliares primários.
Atualmente, os testes mais comumente usados para diagnosticar SIBO na prática clínica são os testes respiratórios de hidrogênio e metano e aspirado de intestino delgado para cultura. Ambas as modalidades têm limitações diagnósticas e práticas significativas.
Por meio da eliminação do hidrogênio produzido por micróbios vizinhos, denominado efeito coletor , as bactérias metanogênicas permitem o aumento da fermentação de polissacarídeos por micróbios vizinhos.
Essa fisiologia normal predomina no cólon, mas também pode ser alterada no SIBO, levando a espécies metanogênicas depletadas e, subsequentemente, testes de hidrogênio expirados positivos.
No entanto, tanto a sensibilidade quanto a especificidade são variáveis e, como consequência, a resposta sintomática de um teste de antibióticos muitas vezes é substituída por testes objetivos na prática clínica. Apesar do risco de contaminação e de sua natureza invasiva, a aspiração do intestino delgado para cultura tem a vantagem de identificar potencialmente os organismos envolvidos no SIBO e suas sensibilidades antimicrobianas. Uma grande variedade de bactérias comensais orofaríngeas e colônicas têm predominante culturas duodenais e jejunais proximais em pacientes com diarreia induzida por SIBO e má absorção, incluindo estreptococos , Escherichia , Staphylococcus , Klebsiella , Proteus , Lactobacillus ,Bacteroides , Clostridium , Veillonella , Fusobacterium e Peptostreptococcus , entre outros,
o que significa que SIBO, como uma entidade heterogênea, é improvável que seja causado por uma única cepa bacteriana. Uma compreensão mais profunda do SIBO é necessária para compreender melhor as relações hospedeiro-micróbio no intestino delgado e para desenvolver melhores diagnósticos e modalidades de tratamento.
Síndrome do intestino curto
A SBS ocorre quando uma quantidade significativa de intestino delgado é removida cirurgicamente, resultando em má absorção que interrompe o equilíbrio entre proteína-energia, fluidos, eletrólitos e micronutrientes.
Pacientes com SIC têm perturbado a microbiota relacionada não apenas à mudança anatômica, mas nutrição parenteral (NP) sobreposta, ingestão enteral variável e exposição potencialmente recorrente a antibióticos. Pequenos estudos analisando amostras fecais mostraram que a diversidade das bactérias do cólon é reduzida, com maior proporção do filo Proteobacteria pró-inflamatório .
Pacientes com SIC apresentam maior abundância de Lactobacillus nas amostras fecais, bactérias que são eficientes fermentadores, mas também podem induzir encefalopatia e acidose por meio da produção de D-lactato.
Quando as fezes de pacientes com SBS são transplantadas para ratos GF, a microbiota SBS estimula a proliferação de colonócitos e a produção de hormônio intestinal.
No entanto, o excesso de produção de D-lactato não foi transferido, indicando que o intestino delgado do hospedeiro pode ser protetor contra essa acidose sistêmica.
Além da interrupção da bactéria do cólon em pacientes com SIC, a bactéria do intestino delgado também é interrompida, de modo que os pacientes com SBS têm uma alta incidência de SIBO, conforme diagnosticado por um teste respiratório de glicose
onde a produção de gás pode levar a distensão abdominal severa e, por sua vez, limitar a capacidade de tolerar alimentos. Um estudo mostrou que 70% das crianças com inchaço refratário, diarreia ou vômito tinham aspirados duodenais consistentes com SIBO, com Escherichia coli , Klebsiella , Streptococcus viridans e Enterococcus sendo os organismos mais comuns.
Embora a NP possa salvar vidas nesta população, crianças com SBS que precisam de NP, particularmente aquelas com SIBO, têm uma alta incidência de bacteremia gram-negativa e entérica
Muitas proteobactérias produzem lipopolissacarídeos, que podem induzir um quadro de sepse e danos ao fígado por meio da ativação da via do receptor Toll-like.
Proteobactérias foram associadas a NP prolongada e hepatite, e lactobacilos foram associados a esteatose avançada e fibrose, principalmente após o desmame da NP.
Isso pode sugerir que a esteatose começa durante a NP em resposta a, por exemplo, lipopolissacarídeo pró-inflamatório produzido por Proteobacteria , e progride após o desmame da NP porque os lactobacilos se tornam dominantes e afetam o metabolismo lipídico por meio da sinalização BA alterada.
O insulto contínuo pode levar à necessidade de transplante de fígado e / ou intestino, uma importante causa de morbidade e mortalidade significativa em pacientes com SIC.
Na verdade, mais investigação especificamente sobre o intestino delgado é necessária para desenvolver diagnósticos e alvos terapêuticos aprimorados.
Pouchitis
A etiologia da DII é uma interação complexa de fatores, incluindo suscetibilidade genética, interação da imunidade da mucosa com gatilhos ambientais e a microbiota intestinal.
Uma alternativa à ileostomia para pacientes com DII cujo cólon foi removido é uma bolsa ileal-anastomose anal (IPAA), na qual um reservatório ileal, ou bolsa, é criado cirurgicamente e anastomosado no canal anal. Esta cirurgia também pode ser indicada para pacientes com polipose adenomatosa familiar (FAP), nos quais uma colectomia é freqüentemente realizada para remover inúmeros pólipos pré-cancerosos ou transformados.
e freqüentemente é tratada com antibióticos. Curiosamente, a bolsite ocorre em aproximadamente metade dos pacientes com bolsas de DII, mas raramente em pacientes com FAP,
Em pacientes com cirurgia IPAA de múltiplos estágios, as amostras de biópsia a montante da ileostomia no momento do fechamento do estoma abrigam anaeróbios facultativos (por exemplo, Lactobacilos , Enterococos e coliformes), uma escassez de bactérias redutoras de sulfato e baixos níveis de Clostridium perfringens .
Após o fechamento da ileostomia, a biomassa bacteriana aumenta na bolsa ileal e as populações mudam com anaeróbios facultativos diminuídos e anaeróbios obrigatórios aumentados, bactérias redutoras de sulfato e espécies de Clostridia ,
que é muito mais proeminente em bolsas de colite ulcerativa (UC) em comparação com FAP. A adaptação da mucosa ocorre em bolsas ileais em maturação, e a presença de fezes foi associada à metaplasia colônica e à glicosilação da mucina transformada.
argumentando que a estase fecal pode ser um fator contribuinte no processo de metaplasia. A sulfomucina fornece um substrato metabólico para bactérias redutoras de sulfato, como Bacteroides fragilis ,
que promovem a colonização e expansão dessas bactérias e explica a alta prevalência de bactérias redutoras de sulfato na UC, em comparação com a colonização mínima ou nenhuma em bolsas FAP.
O que ainda não foi bem caracterizado são as diferenças de microbiota entre UC e ileostomias FAP, antes de ocorrer IPAA, o que pode ajudar a elucidar por que metaplasia e bolsite ocorrem em maior extensão em pacientes com UC.
Disfunção entérica ambiental
A desnutrição infantil é um desafio de saúde global, e há novos insights sobre os papéis da maturação da microbiota e da carga de enteropatógenos como perpetuadores da desnutrição. Crianças desnutridas têm um índice de maturação da microbiota prejudicado, e o transplante de fezes de crianças desnutridas em camundongos GF transmite um fenótipo de crescimento prejudicado.
A adição de antibióticos de rotina às intervenções nutricionais demonstrou diminuir a mortalidade em crianças com desnutrição aguda grave não complicada.
fornecendo evidências adicionais para a relevância de estudar intervenções de base microbiana nesta condição. A disfunção entérica ambiental (EED) é a interseção da insuficiência de macronutrientes dietéticos com a disfunção do intestino delgado e contribui significativamente para a desnutrição global em crianças.
Enteropatógenos comumente isolados em amostras fecais de crianças atrofiadas, incluindo espécies de Campylobacter , Cryptosporidium , patotipos de E. coli e Giardia , normalmente residem no intestino delgado
e têm sido associados ao EED. Além disso, SIBO, conforme diagnosticado por um teste de respiração, está associado a desnutrição e saneamento deficiente.
Embora a amostragem da microbiota do intestino delgado em pacientes com EED não tenha sido relatada, há evidências em modelos de camundongos de que a desnutrição protéica predispõe o intestino delgado à colonização persistente de patógenos e lesão da mucosa.
Já se sabe que a própria desnutrição pode alterar significativamente o microbioma do duodeno, com uma mudança em direção a Bacteroidetes e Proteobacteria , e mudanças nos reservatórios de ácidos biliares e vitaminas.
Para recapitular o embotamento das vilosidades do intestino delgado e a inflamação característica do EED, a infecção deve ocorrer simultaneamente à desnutrição. Vários modelos de EED com restrições alimentares e exposição concomitante a patógenos entéricos foram detalhados, incluindo Giardia ,
e permite que os patógenos desencadeiem uma resposta imune que está em andamento, mesmo depois que o patógeno é eliminado. No cenário de desnutrição proteica, mesmo um pequeno inóculo de Cryptosporidium desencadeou aumentos no ligante 5 de quimiocina, interferon y e infiltração de células B e T na lâmina própria, um efeito que não foi observado em camundongos totalmente alimentados.
Em conjunto, as evidências sugerem que, no EED, a desnutrição proteica fornece uma plataforma para a destruição da microbiota residente e a propagação da colonização do patógeno intestinal e lesão do intestino delgado.
Síndrome do intestino irritável
A síndrome do intestino irritável (SII) é um diagnóstico clínico caracterizado por uma mudança nas características das fezes e desconforto abdominal associado, e há muito se especula que está associada a mudanças no microbioma intestinal.
Embora a prevalência relatada de SIBO em IBS seja variável com base na modalidade de diagnóstico, meta-análises mostraram que mais de um terço dos pacientes com SIBO têm SIBO.
e intervenções dietéticas, incluindo oligo-, di-, monossacarídeos e polióis fermentáveis, são benéficas no tratamento de IBS, fornecendo evidências adicionais para uma base microbiana. Mudanças nas populações de Bifidobactérias ,
Os camundongos GF colonizados com fezes de pacientes com diarreia do tipo IBS apresentaram trânsito intestinal mais rápido, aumento da permeabilidade colônica e aumento de linfócitos T CD3 + em comparação com camundongos colonizados por fezes de controles saudáveis.
Além disso, os efeitos mediados por micróbios na secreção do intestino delgado e grosso na SII podem estar ligados ao metabolismo da BA por meio da desconjugação no intestino delgado.
Foi demonstrado que o ácido desoxicólico, um BA secundário, induz peristaltismo intestinal e contrações mediadas pelo Receptor 5 acoplado à proteína G de Takeda em neurônios entéricos e células enteroendócrinas.
contribuem para a regulação da motilidade intestinal por meio de seus efeitos na musculatura lisa. Dada a natureza heterogênea da doença com múltiplos mecanismos putativos, será importante avançar para pacientes com fenótipo com base nas alterações fisiológicas subjacentes para desenvolver abordagens direcionadas.
Conclusões
Apesar do aumento da literatura que caracteriza o microbioma fecal e sua associação com saúde e doença, poucos estudos analisaram o microbioma do intestino delgado. A imensa área de superfície, um ambiente oxigenado, a presença de secreções pancreáticas e biliares, rápida motilidade, peptídeos antimicrobianos produzidos por células de Paneth e a proximidade de nutrientes ingeridos são fatores que diferenciam o ambiente luminal do intestino delgado daquele do cólon, portanto levando a uma composição distintamente diferente. Como a funcionalidade do trato digestivo é determinada principalmente pelo intestino delgado, esforços devem ser feitos para caracterizar o microbioma do intestino delgado, que é fundamental para a compreensão das respostas fisiológicas humanas normais à dieta e absorção de nutrientes, o desenvolvimento do sistema imunológico da mucosa, biologia de ácidos biliares e uma vasta gama de condições patológicas. A eficácia do tratamento com antibióticos em doenças como crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado, EED, bolsite e IBS fornecem evidências claras de que a desregulação da microbiota do intestino delgado desempenha um papel fundamentalmente importante na patogênese da doença. Avanços tecnológicos, como cápsulas inteligentes ingeridas, cateteres permanentes, bem como sistemas de modelos animais são necessários para coletar bioespécimes de intestino delgado, o que facilitaria a caracterização da dinâmica da microbiota do intestino delgado para dieta e outras perturbações. Essas amostras, então, seriam analisadas usando o influxo de sequenciamento avançado e tecnologias de profiling metabolômica profunda que permitiram uma janela maior para o elegante e extremamente complexo ecossistema do intestino humano.
Referências
Turnbaugh PJ
Hamady M.
Yatsunenko T.
Cantarel BL
Duncan A.
Ley RE
Sogin ML
Jones WJ
Roe BA
Affourtit JP
Egholm M.
Henrissat B.
Heath AC
Knight R.
Gordon JI
Microbioma intestinal central em gêmeos obesos e magros.
A análise independente da cultura da mucosa ileal revela um aumento seletivo na Escherichia coli invasiva de nova filogenia em relação à depleção de Clostridiales na doença de Crohn envolvendo o íleo.
Análise molecular da microbiota colônica humana jejunal, ileal, cecal e reto-sigmoidal usando bibliotecas de genes rRNA 16S e polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição terminal.
Camundongos C57BL / 6J livres de germes são resistentes à resistência à insulina induzida por dieta rica em gordura e apresentam metabolismo do colesterol alterado.
A composição da fonte de gordura dietética molda a arquitetura da microbiota intestinal e altera os mediadores inflamatórios do hospedeiro no tecido adiposo de camundongos.
A microbiota intestinal regula o metabolismo do ácido biliar reduzindo os níveis de ácido tauro-beta-muricólico, um antagonista de FXR que ocorre naturalmente.
A taxa de infecção da corrente sanguínea é alta em bebês com síndrome do intestino curto: relação com crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado, alimentação enteral e respostas inflamatórias e imunológicas.
Fatores de risco para supercrescimento bacteriano no intestino delgado e rendimento diagnóstico de aspirados duodenais em crianças com insuficiência intestinal: uma revisão retrospectiva.
Idade e normalização do sexo das medidas de permeabilidade intestinal para a avaliação aprimorada da enteropatia na primeira infância: resultados do estudo MAL-ED.
O déficit de crescimento em crianças rurais da Gâmbia está associado ao comprometimento da função da barreira do intestino delgado, levando à endotoxemia e inflamação sistêmica.
A modulação cruzada de vias específicas do patógeno aumenta a desnutrição durante a coinfecção entérica com Giardia lamblia e Escherichia coli enteroagregativa.
A deficiência de zinco altera a resposta do hospedeiro e a virulência do patógeno em um modelo de camundongo com diarreia induzida por Escherichia coli enteroagregativa.
Escherichia coli enteroagregativa (EAEC) prejudica o crescimento, enquanto a desnutrição piora a infecção EAEC: um novo modelo murino do ciclo de desnutrição da infecção.
Prevalência e preditores de supercrescimento bacteriano do intestino delgado na síndrome do intestino irritável: uma revisão sistemática e meta-análise.
O transplante de microbiota fecal de pacientes com síndrome do intestino irritável altera a função intestinal e o comportamento em camundongos receptores.
Funções intestinais, ácidos biliares não conjugados fecais primários e secundários e trânsito colônico em pacientes com síndrome do intestino irritável.
O ácido chenodeoxicólico estimula a secreção de Cl (-) via sinalização de cAMP e aumenta a fosforilação do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística em células T84.
Figura 1 Visão geral da densidade da colônia bacteriana em todo o trato digestivo, fatores do trato proximal que moldam as comunidades do intestino delgado e características distintivas do intestino delgado e do cólon .
Figura 2 Gêneros de bactérias comumente encontrados no intestino delgado e uma breve visão geral das propriedades da comunidade. Uma interação metabólica específica entre Streptococcus , Veillonella e Clostridiales é destacada para mostrar um exemplo de hospedeiro-micróbio e interações bacterianas.
Nos
últimos anos o intestino deixou de ser considerado um órgão responsável apenas
pela digestão de alimentos e absorção de nutrientes, e vem ganhando destaque
também por seu papel importante na modulação do sistema imunológico e na
proteção do organismo contra estímulos (biológicos, químicos ou físicos)
prejudiciais à saúde. Ainda, tem sido demonstrado que a função imunomoduladora
do intestino depende da integridade da barreira intestinal e do funcionamento
do tecido linfoide associado ao intestino, bem como de sua interação com a
microbiota intestinal.1,2
Com
uma área de aproximadamente 300 m2,
o epitélio intestinal é a maior superfície mucosa do corpo humano, sendo
formado por uma única camada de células organizadas em criptas e vilosidades.
Uma vez que, através da ingestão de alimentos, o organismo humano está
constantemente exposto a toxinas, antígenos e microrganismos patogênicos, o
epitélio intestinal atua como uma barreira física, evitando que o conteúdo
presente no lúmen intestinal se difunda para outros tecidos ou órgãos e
comprometa a sua homeostase. Ainda, células epiteliais especializadas – como as
células caliciformes e as células de Paneth – secretam glicoproteínas (mucinas)
e peptídeos antimicrobianos para o muco intestinal, formando uma barreira
química que impede a proliferação e disseminação de microrganismos patogênicos.1,2
Representação anatômica do lúmen do intestino delgado, evidenciando as vilosidades na superfície do epitélio intestinal, as células epiteliais com sua microvilosidades, e a rede de vasos sanguíneos e linfáticos que irrigam este órgão.
Além disso, o tecido linfoide associado ao intestino (GALT, do
inglês “gut-associated lymphoid tissue”)
também contribui significativamente para a proteção do organismo, garantindo a
eliminação de patógenos. O GALT é um componente do sistema imunológico
localizado no trato gastrointestinal, mais especificamente na lâmina própria –
tecido conjuntivo que se encontra abaixo do epitélio intestinal. É composto por
linfócitos intraepiteliais, folículos linfoides isolados, Placas de Peyer e
linfonodos mesentéricos, responsáveis pelo reconhecimento de antígenos
presentes no lúmen intestinal, bem como pela síntese e liberação de citocinas,
quimocinas e anticorpos.3,4
Os
linfócitos intraepiteliais são linfócitos T localizados entre as células do
epitélio intestinal que, além de estarem em contato direto com antígenos no
lúmen intestinal, também se comunicam com extensões citoplasmáticas de células
dendríticas envolvidas no reconhecimento, processamento e apresentação de
antígenos. Os folículos linfoides isolados, por sua vez, são aglomerados de
células imunes localizados imediatamente abaixo do epitélio intestinal. Já as
Placas de Peyer são importantes para o início das respostas imunes adaptativas
no GALT (produção de anticorpos e memória imunológica), sendo constituídas por
um grande número de linfócitos T e B, macrófagos e células dendríticas,
organizadas como folículos de linfócitos B com áreas intermediárias de linfócitos
T.5-7
O
epitélio intestinal que recobre tanto as Placas de Peyer quanto os folículos
linfoides isolados possui um tipo especializado de células epiteliais (“Microfold cells”, ou células M),
envolvidas no transporte de antígenos do lúmen intestinal, incluindo proteínas
solúveis, partículas inertes e microrganismos. Desta forma, as células M
permitem que as células dendríticas e macrófagos teciduais capturem estes
antígenos para serem transportados até as Placas de Peyer e os folículos
linfoides, desencadeando as resposta imunes.5-7
Por
fim, os linfonodos mesentéricos também são constituintes importantes do GALT.
São pequenos órgãos de formato oval (chamados de glândulas linfáticas)
compostos por um grande número de linfócitos T e B envoltos em uma cápsula
fibrosa, e também participam das respostas imunes adaptativas ao entrarem em
contato com antígenos carreados através da linfa.5-7
O tecido linfoide associado ao intestino (GALT) é composto por linfócitos intraepiteliais, folículos linfoides isolados, Placas de Peyer e linfonodos mesentéricos, responsáveis pelo reconhecimento de antígenos presentes no lúmen intestinal, bem como pela síntese e liberação de mediadores químicos e anticorpos envolvidos na regulação das repostas imunes
Além de desempenhar um papel importante na eliminação de microrganismos patogênicos e de antígenos provenientes do ambiente externo, o GALT também exerce um impacto significativo sobre a resposta imune sistêmica do organismo. Este efeito, por sua vez, é influenciado diretamente pela microbiota intestinal – composta por cerca de 160 espécies diferentes de microrganismos comensais (principalmente bactérias, mas também fungos, protozoários e vírus), que regulam inúmeras funções fisiológicas. Neste contexto, estudos vêm demonstrando que a microbiota intestinal estimula o desenvolvimento do GALT e, com isso, contribui para os processos de tolerância e memória imunológica.8,9,10
Ao serem translocados pelo epitélio intestinal através das células M, os antígenos de microrganismos que colonizam a microbiota intestinal são detectados por receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) em células dendríticas e macrófagos teciduais, resultando na ativação de células do sistema imune inato e adaptativo presentes nos folículos linfoides isolados e nas Placas de Peyer. Desta forma, desencadeiam a síntese de anticorpos, citocinas e peptídeos antimicrobianos que auxiliam na neutralização de antígenos nocivos e patógenos, bem como no desenvolvimento de tolerância a microrganismos comensais e benéficos ao organismo humano. Este mecanismo contribui não apenas para a manutenção da homeostase intestinal como também para a melhora da resposta imune em todo o organismo, visto que algumas células do GALT podem migrar para tecidos distantes através dos linfonodos mesentéricos e, assim, exercer efeitos imunomoduladores sistêmicos.3,9-12
Por outro lado, a disbiose (desequilíbrio) da microbiota intestinal tem sido associada ao comprometimento das respostas imunes, que pode contribuir para o desenvolvimento de diferentes tipos de alergias e doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico. Assim, cada vez mais a suplementação com probióticos emerge como uma intervenção terapêutica interessante já que, dentre outros efeitos, melhora a composição da microbiota intestinal e, como consequência, pode contribuir para a melhora das respostas imunes mediadas pelo GALT, resultando em diversos benefícios à saúde. Neste contexto, inúmeros estudos demonstram que a suplementação com diferentes espécies de microrganismos probióticos (incluindo bactérias dos gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus) estimula as funções imunológicas, promovendo um aumento no número de linfócitos T imaturos responsivos a novos antígenos, bem como aumento da atividade de linfócitos NK e da fagocitose mediada por granulócitos.3,8,9,13,14-19
Por definição, probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde do hospedeiro. Entretanto, recentemente tem sido demonstrado que a suplementação com microrganismos inativados e não viáveis também é uma opção terapêutica eficaz no manejo de diferentes condições clínicas, visto que estimula o melhor funcionamento do sistema imunológico e das respostas de defesa do organismo. Além disso, apresentam um perfil de segurança adequado para administração em populações específicas, como indivíduos imunocomprometidos e pacientes pediátricos e neonatos.20
A linha SynbiOFF®
A linha SynbiOFF®FF® é composta por cepas probióticas isoladas de bactérias do gênero Lactobacillus (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei,Lactobacillus plantarum e Lactobacillus rhamnosus) obtidas a partir de um processo de tratamento térmico denominado tindalização. Esse método de esterilização por calor úmido, semelhante à pasteurização, promove a inativação destes microrganismos sem afetar a integridade de suas membranas celulares.
As cepas de SynbiOFF® atuam por 3 mecanismos distintos para promover a melhora do funcionamento do sistema imunológico:
1. Mimetismo molecular e exclusão competitiva: uma vez que o tratamento térmico não interfere com a integridade da membrana celular, as cepas de SynbiOFF® aderem às microvilosidades do epitélio intestinal, inibindo a colonização e proliferação por patógenos;
2. Efeito prebiótico: SynbiOFF® restaura a homeostase da microbiota residente e promove o crescimento das espécies comensais, como Lactobacillus e Bifidobacterium;
3. Imunomodulação: as cepas de SynbiOFF® ativam a cascata de sinalização do sistema imune inato ao interagirem com os receptores de reconhecimento de padrões (PPRs) – especialmente os receptores toll-like (TLR) presentes na membrana de células epiteliais intestinais.
Desta forma, a suplementação com SynbiOFF® pode ser uma utilizada visando a prevenção e o tratamento de uma variedade de doenças, visto que promove diversos efeitos benéficos à saúde ao modular as respostas imunes no organismo.
A interação entre as cepas de SynbiOFF® com receptores toll like (TLR) presentes na membrana das células epiteliais intestinais desencadeia a ativação de uma cascata de sinalização intracelular, mediada pela ativação do fator de transcrição NF-κB (fator nuclear kappa B), de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) e de fatores de resposta ao interferon (IRFs). Com isso, promove o aumento dos níveis de interleucinas e outros mediadores químicos relacionados à resposta imune eficaz e coordenada.
As informações fornecidas neste blog destinam-se ao conhecimento geral e não devem ser um substituto para a orientação de um profissional médico ou tratamento de condições médicas específicas. As informações aqui apresentadas não têm o objetivo de diagnosticar, tratar, curar ou prevenir qualquer doença.
Prescritores e farmacêuticos que desejarem obter mais informações sobre os nossos insumos podem entrar em contato com o nosso SAC através do e-mail sac@activepharmaceutica.com.br ou pelo 0800 001 1313.
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Representação anatômica do lúmen do intestino delgado, evidenciando as vilosidades na superfície do epitélio intestinal, as células epiteliais com sua microvilosidades, e a rede de vasos sanguíneos e linfáticos que irrigam este órgão.
A interação entre as cepas de SynbiOFF® com receptores toll like (TLR) presentes na membrana das células epiteliais intestinais desencadeia a ativação de uma cascata de sinalização intracelular, mediada pela ativação do fator de transcrição NF-κB (fator nuclear kappa B), de proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) e de fatores de resposta ao interferon (IRFs). Com isso, promove o aumento dos níveis de interleucinas e outros mediadores químicos relacionados à resposta imune eficaz e coordenada.
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