CÉLULAS EPITELIAIS INTESTINAIS: NA INTERFASE DA MICROBIÓTICA E IMUNIDADE DA MUCOSA

 

Epitelio de revestimento intestinal-ilustração

Células epiteliais intestinais: na interface da microbiota e imunidade da mucosa

Publicado pela primeira vez: 11 de setembro de 2019
 
Citações: 39

Resumo

O epitélio intestinal forma uma barreira entre a microbiota e o resto do corpo. Além disso, além de atuar como uma barreira física, a função das células epiteliais intestinais (IECs) em detectar e responder aos sinais microbianos é cada vez mais apreciada e provavelmente tem inúmeras implicações para a vasta rede de células imunes dentro e abaixo do epitélio intestinal. As IECs também respondem a fatores produzidos pelas células do sistema imunológico, e estes podem regular a função de barreira, proliferação e diferenciação das IEC, além de influenciar a composição da microbiota. Os mecanismos envolvidos nas interações IEC-micróbio-imune, no entanto, não estão totalmente caracterizados. Nesta revisão, exploramos a capacidade dos IECs de direcionar a homeostase intestinal orquestrando a comunicação entre os micróbios intestinais e as células imunes adaptativas e inatas da mucosa durante condições fisiológicas e inflamatórias. Nós nos concentramos principalmente nas descobertas mais recentes e chamamos a atenção para as inúmeras incógnitas restantes sobre a complexa interferência entre IECs, a microbiota e as células imunes intestinais.

Introdução

A superfície da mucosa do trato gastrointestinal consiste em uma única camada de células epiteliais intestinais (IECs) que fornecem uma interface para que as células imunes detectem e respondam às substâncias ambientais. Estes incluem componentes alimentares e espécies microbianas patogênicas ou comensais de Archaea, bactérias, fungos, vírus e parasitas, com cerca de 10 11 bactérias colonizando o trato gastrointestinal humano. 1Isso cria uma fonte enorme de estímulos imunológicos potenciais; entretanto, sob condições homeostáticas, as células imunes na mucosa e subjacentes se desenvolvem e funcionam de maneira controlada, equilibrando as respostas inflamatórias e regulatórias para evitar a reação exagerada a antígenos luminais inócuos. Durante a infecção patogênica, as células imunes são mobilizadas para lutar e eliminar os micróbios invasores. Embora os mecanismos que regulam as respostas imunes intestinais durante a saúde e a doença ainda estejam sendo elucidados, o diálogo entre micróbios intestinais, IECs e células imunes inatas e adaptativas é cada vez mais apreciado por desempenhar um papel importante.

A monocamada IEC é composta por vários tipos de células que se diferenciam das células-tronco epiteliais que residem nas criptas. Os tipos de IEC incluem células caliciformes que produzem glicoproteínas mucinas e formam muco, enterócitos absortivos, células enteroendócrinas, células Paneth na parte inferior das criptas intestinais que secretam peptídeos antimicrobianos (AMPs), células em micro dobras (M) envolvidas na captura de antígenos e apresentação às células do sistema imunológico, e células em tufo que promovem imunidade tipo 2 aos parasitas intestinais. 2 , 3 O sequenciamento de RNA de célula única definiu ainda mais o comportamento e as características de cada tipo de célula IEC, 4 e um estudo recente identificou dois subtipos de células em tufo que mudam de frequência durante a infecção por helmintos. 5Juntos, os IECs formam a fronteira entre o corpo interno e o ambiente externo, e estudos em camundongos livres de germes demonstraram que a colonização microbiana do lúmen intestinal influencia o metabolismo, proliferação, sobrevivência, função de barreira e comunicação com células imunes de IEC. 6 IECs são o principal tipo de célula em contato direto com estímulos da microbiota luminal e são atores essenciais nas interações micróbio-hospedeiro. Como tal, além dos mecanismos de defesa mediados por células epiteliais, os IECs também coordenam o desenvolvimento e a maturação de respostas imunes a jusante de células imunes que residem na lâmina própria e nos tecidos linfoides subjacentes. Essas células imunológicas ajudam a conter os micróbios na mucosa e a manter a homeostase intestinal.

Embora muito se saiba sobre as populações de células imunes no intestino, menos se sabe sobre os mecanismos pelos quais as IECs regulam o desenvolvimento e a maturação das células imunes durante a homeostase e como isso é interrompido durante os diferentes estados de doença. Além disso, os estímulos de espécies bacterianas comensais reconhecidas por IECs e os receptores e vias de sinalização envolvidas não são totalmente compreendidos. Nesta revisão, descrevemos o papel dos IECs como importantes centros de comunicação e moduladores que moldam e coordenam a atividade de micróbios e células imunológicas. Colocamos ênfase especial nas descobertas mais recentes e destacamos as muitas questões em aberto relacionadas à complexa rede de interações entre os IECs, a microbiota e as células imunes intestinais.

Microbiota-IEC crosstalk

O epitélio intestinal é um tecido altamente dinâmico que fornece barreiras físicas e químicas para proteger a mucosa intestinal e os órgãos periféricos de micróbios comensais ou microrganismos patogênicos invasores. Além de formar uma barreira, os IECs também detectam uma miríade de sinais de micróbios intestinais, permitindo o ajuste fino da proliferação de IEC e das funções homeostáticas (Fig.  1 ). Da mesma forma, os programas de IEC podem influenciar a composição da microbiota intestinal de várias maneiras.

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As células epiteliais intestinais (IECs) detectam estímulos microbianos por meio de vários mecanismos diferentes que regulam a transcrição do gene IEC e as respostas inflamatórias. Por exemplo, catabólitos de triptofano e ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) produzidos como resultado do metabolismo microbiano desencadeiam a ativação de AhR, PXR, ERK1 / 2 e p38 que regulam diretamente a expressão de genes alvo. Os complexos inflamassoma em IECs relatados como respondendo a estímulos microbianos incluem NLRP3, NAIP-NLRC4, NLRP6 e NLRP9b, que desencadeiam vias de morte celular e liberação de citocinas e mediadores inflamatórios.

Regulação microbiana do crescimento e função de IEC

As células epiteliais intestinais possuem vários mecanismos para sentir e responder à presença e atividade dos micróbios intestinais. IECs expressam receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) para detectar especificamente padrões moleculares de micróbios intestinais comensais e patogênicos, e estes foram amplamente descritos em revisões anteriores. 7 - 9 Após a detecção de micróbios intestinais, os IECs aumentam vários componentes da barreira intestinal para proteger os tecidos subjacentes do hospedeiro da infiltração bacteriana. Isso inclui a produção de AMP, secreção de muco, integridade de junção firme e crescimento e diferenciação de IEC. IECs secretam uma variedade de AMPs, muitos através de mecanismos dependentes de PRR / MyD88, que se acumulam na camada de muco e possuem ampla atividade antimicrobiana. 1011 De fato, durante a infecção por Citrobacter rodentium , a sinalização de MyD88 apenas em IECs foi recentemente demonstrada ser suficiente para aumentar a integridade da barreira IEC e aumentar a produção de RegIII γ e proteína sérica imunomoduladora de fase aguda amilóide A1 (SAA1). 12 As células caliciformes secretam glicoproteínas de mucina para criar a camada de muco viscosa, e a importância do muco na proteção contra micróbios invasores foi recentemente destacada em um estudo que mostra que a camada de muco descontínua no ceco do camundongo e as áreas descobertas correspondentes do epitélio formam pontos quentes para Salmonella infecção. 13Foi demonstrado que várias espécies de bactérias modulam a secreção de mucina pelas células caliciformes. Por exemplo, Ruminococcus gnavus 14 comensal Lactobacillus rhamnosus 15 estimulam a produção de mucinas, enquanto micróbios patogênicos, incluindo Escherichia coli aderente e invasiva, promovem uma barreira de muco menos eficaz. 16 Em um estudo recente, Amuc_1100, uma proteína de membrana de Akkermansia muciniphila comensal , demonstrou interagir com o receptor PRR Toll-like 2 (TLR2) para aumentar a função de barreira intestinal, ou seja, a espessura do muco e a expressão da proteína de junção apertada (TJP). 17

Embora os mecanismos de detecção de produtos microbianos mediados por PRR sejam os mais extensivamente estudados, os IECs também usam uma série de outras vias. Por exemplo, foi demonstrado que os inflamassomas desempenham um papel importante na detecção IEC de estímulos microbianos e padrões moleculares associados a danos e no desencadeamento de respostas de barreira protetora. 18 - 21 O inflamassoma NAIP-NLRC4 foi recentemente implicado na resposta de IEC à infecção por Salmonella in vivo , permitindo programas pró-inflamatórios que resultam na produção de citocinas e da prostaglandina E 2 eicosanóide semelhante a hormônio , bem como morte de células líticas e a expulsão de IECs infectados. 22A via da autofagia também mostrou ser crítica para manter a integridade epitelial intestinal em resposta a micróbios, e um estudo recente demonstrou que a liberação de lisozima pelas células de Paneth durante a infecção bacteriana é mediada por uma via de secreção alternativa baseada na autofagia. 23 Embora os mecanismos de modulação microbiana e detecção por IECs continuem a ser descobertos, muitas vias permanecem caracterizadas de forma incompleta.

Os metabólitos microbianos produzidos pela fermentação bacteriana de componentes da dieta também são sinais importantes detectados por IECs. Por exemplo, catabólitos de triptofano, detectados pelo receptor pregnano X (PXR) 24 e o receptor de hidrocarboneto aril (AhR), 25 , 26 conduzem uma infinidade de funções de barreira antiinflamatória e protetora. A detecção IEC AhR de componentes dietéticos e catabólitos de triptofano contribui para a manutenção da integridade da barreira intestinal induzindo a diferenciação IEC de células-tronco de cripta 26 e mitigando as respostas inflamatórias. 27 PXR foi recentemente mostrado para responder ao ácido indol 3-propiônico, um metabólito de triptofano produzido por esporogenes de Clostridium comensal, e os camundongos deficientes para PXR exibiram aumento da lesão inflamatória epitelial e diminuição da expressão da proteína de junção apertada. Em contraste, camundongos livres de germes colonizados com C. sporogenes e doseados com 1- triptofano exibiram diminuição da permeabilidade intestinal e aumento da expressão de desintoxicação de genes alvo de PXR. 24 Além de servir como uma importante fonte de energia para enterócitos, os ácidos graxos de cadeia curta derivados da microbiota (SCFAs) também foram implicados na regulação da maioria das funções de IEC, incluindo renovação celular, 28 expressão de proteína de junção apertada, 29 e inflamassoma- ou integridade epitelial mediada pelo fator indutível por hipóxia (HIF). 30 , 31Os SCFAs podem influenciar diretamente a transcrição do gene ligando-se e inibindo as histonas desacetilases (HDAC) ou ligando-se aos receptores sensíveis ao metabólito GPR41, GPR43 e GPR109A. 32 De fato, um estudo recente mostrou que a expressão ideal de AMPs requer a detecção de IEC de SCFAs via GPR43. Usando Gpr43 - / - camundongos e enteróides, os pesquisadores observaram que os AMPs RegIII γ e β- defensinas 1, 3 e 4 foram reduzidos na ausência de GPR43 ou alvo mamífero a jusante de rapamicina (mTOR) e transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 ( STAT3) ativação. 33

Os micróbios também induzem uma série de funções não-barreira em IECs, incluindo mudanças no metabolismo e na biossíntese de moléculas de sinalização. Por exemplo, no início da infecção por Citrobacter rodentium , os IECs mostraram exibir mudanças nas vias metabólicas do colesterol e do carbono, sugerindo que o metabolismo do IEC é reprogramado para atender ao aumento da demanda energética celular durante o reparo do tecido. 34 Foi demonstrado que algumas células enterocromafins, um subtipo de célula enteroendócrina, secretam serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) em resposta ao mecanossensibilização através do mecanotransdutor Piezo2, 35 e 5-HT é um importante regulador do desenvolvimento do sistema nervoso entérico, e motilidade e inflamação do trato gastrointestinal. 36Além do mecanosenseamento, um estudo recente demonstrou que vários metabólitos de um consórcio de bactérias formadoras de esporos comensais (predominantemente espécies de Clostridium) promovem a biossíntese de 5-HT por células enterocromafins colônicas em camundongos colonizados. 37 Em resposta aos micróbios, os IECs também secretam várias citocinas e moléculas efetoras, incluindo interleucina-25 (IL-25) e SAA. 38 , 39 Esses efetores regulam o desenvolvimento e a função das células imunes intestinais, conforme descrito na próxima seção desta revisão. Coletivamente, essas descobertas recentes indicam que uma ampla gama de funções IEC são afetadas pela detecção de micróbios intestinais (Tabela  1); no entanto, é importante notar que muitos desses estudos foram realizados no contexto de infecção microbiana patogênica. Mais estudos são necessários para identificar estímulos adicionais de micróbios comensais e caracterizar respostas de IEC comensuráveis ​​no estado estacionário.

Tabela 1. Estímulos microbianos intestinais que interagem com as células epiteliais intestinais (IECs)
Sensor IEC / via de sinalizaçãoEstímulos microbianosEspécies microbianas usadasIn vivo / in vitro e detalhes do estudoResposta IECReferências
Receptor 9 semelhante a Toll, fator nuclear κBDNA bacteriano CpG não metilado 1Citrobacter rodentium (DBS100), Salmonella typhimurium (ATCC 14028), Helicobacter pylori (PMSS1)In vivo, a TLR9 - / - murganhosDiminui a inflamação intestinal e os danos após o desafio bacteriano140 - 143 1
Apoptose mediada por caspase-3/7Enterotoxinas (TcdA e TcdB)Clostridium difficile (VPI10463)Organóides intestinais in vivo e in vitro ; CASP3 / IEC-KO murganhosRestringe o crescimento de C. difficile in vivo144
NAIP / NLRC4 inflamassoma

Flagelina 1

Desconhecido 2

Salmonella Typhimurium, Citrobacter rodentium 2In vivo, Casp1 - / - , Casp8 - / - , Nlrc4 - / -Protege contra a invasão de patógenos entéricos; expulsão de IECs piroptóticos e liberação de eicosanóide e interleucina-18 (IL-18)21 , 22 , 145 1
Receptor tipo Toll 4, receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)Ácidos graxos livres 1Micróbios intestinais comensaisIn vivo , Tlr4 IEC-KOPrevine o desenvolvimento da síndrome metabólica; regula a expressão de lisozima e genes controlados por PPAR58 , 146 , 147 1
Inflamasoma P2X7R / NLRP3Ligantes incluem ATP extracelular e K 1Toxoplasma gondiiIn vitro , células FHs 74 IntSecreção de IL-1 β e inibição da proliferação parasitária181481491
NLRP6 inflammasomeUnknownCitrobacter rodentiumIn vivo, Nlrp6−/−Asc−/−Casp1/11−/−Orchestrates goblet cell mucin granule exocytosis19
Nlrp9b inflammasomedsRNA1Rotavirus EWIn vivo, Nlrp9b−/−Nlrp9bIEC-KORestricts rotavirus infection by IL-18 production and pyroptosis20
Aryl hydrocarbon receptorTryptophan indole derivativesLactobacilli, Clostridiales membersIn vivo, Ahr−/−IL-22 production; resistance to enteric pathogens; maintenance of intestinal homeostasis and barrier functions25-27
Receptors GPR41, GPR43 and GPR109; HDAC inhibition; mTOR, STAT3, ERK and MAPK signallingshort-chain fatty acidsVarious microbes including Bacteroides spp.In vivo, GPR41−/−GPR43−/−GPR109−/−in vitro murine intestinal organoidsProtective inflammatory responses during pathogen infection; secretion of AMPs, chemokines and cytokines; controls IEC turnover and barrier functions; RALDH1 expression and vitamin A metabolism28-3133150-152
MyD88 signallingVarious TLR ligandsCitrobacter rodentiumIn vivo, MyD88−/−Secretion of AMPs, control of bacterial infiltration, enhanced barrier integrity12
GPCR and ERK/MAPK signallingPili, novel 3000 MW moleculeLactobacillus rhamnosus (CNCM I-3690), Ruminococcus gnavus (E1)In vivo, in vitro HT29-MTX cellsExpression of glycoroteins and mucus production by goblet cells; cytoprotective responses1415
Various cellular stresses including nutrient deprivation, infection with microbes1AutophagyHelicobacter hepaticus, Salmonella Typhimurium, Pasteurellaceae familyIn vivo, Atg161−/−, in vitro Atg161−/− organoidsControl inflammation-induced apoptosis, necroptosis and maintains intestinal barrier, lysozyme secretion by Paneth cells, promotes bacterial clearance234345153-155 1
Cellular forcesMechanosensors/mechanotransducer Piezo2Clostridial speciesIn vivo, in vitroSerotonin release by enterochromaffin cells3537
Peptidoglycan components; muramyl dipeptide1Nod2Bacteroides vulgatus, Enterococcus faeciumIn vivo, Nod2−/− and in vitroRestriction of bacterial growth or dissemination, expression of inflammatory genes, goblet cell function56 , 156 , 157 1 , 158
Receptor de pregnano X (PXR)Ácido indol 3-propiônicoClostridium sporogenesIn vivo , Nr1i2 - / - , Nr1i2 - / - , Tlr4 - / - , Pxr - / -Regulação da permeabilidade intestinal e inflamação intestinal, defesa contra patógenos intracelulares24 , 159
  • 1 Um achado de um estudo diferente ou adicional.
  • 2 Embora se acredite que os componentes do sistema de secreção do tipo 3 expressos por C. rodentium forneçam o estímulo que desencadeia a formação do inflamassoma de NLRC4 in vivo , isso ainda não foi demonstrado.

Influência de IECs na diversidade e função da microbiota intestinal

Embora os efeitos da interferência do micróbio IEC em IECs estejam começando a ser elucidados, os efeitos dessa interação na microbiota intestinal são substancialmente menos caracterizados. Ainda assim, vários estudos recentes indicaram que os IECs também têm um impacto nas populações microbianas que residem no intestino. A autofagia é particularmente bem estudada na manutenção da função das células de Paneth e na proteção contra bactérias patogênicas. 40 - 44 Recentemente, a interrupção da autofagia IEC também mostrou alterar dramaticamente a composição da microbiota intestinal e reduzir a diversidade alfa microbiana intestinal em camundongos. 45 Outro estudo recente mostrou que a produção de serotonina por células enterocromafins modula a composição microbiana intestinal, 46e os AMPs secretados por IECs têm sido amplamente relatados como influenciando a composição dos micróbios intestinais. 47 - 49 O NLRP6-inflamassoma também é altamente expresso por IECs, e estudos anteriores mostraram que o NLRP6 ajuda a manter a eubiose da microbiota intestinal. 50 , 51 No entanto, estudos recentes de camundongos Nlrp6 - / - e Asc - / - co-alojados com companheiros de ninhada de tipo selvagem relatam que o inflamassoma de NLRP6 não afeta a diversidade microbiana do intestino, 52 , 53 destacando que fatores de confusão não genéticos podem impactar na Vivoestudos que investigam relações causais entre deficiências do gene do hospedeiro e alterações na microbiota. 54 De fato, enquanto os estudos anteriores eliminaram um papel para a proteína 1 contendo o domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos (NOD1) e NOD2 na formação da composição da microbiota com base na reação em cadeia da polimerase para 10 grupos bacterianos direcionados em companheiros de ninhada co-alojados de diferentes genótipos, 55 sinalização de NOD2 em IECs foi recentemente fortemente implicado no controle específico da colonização e crescimento de Bacteroides vulgatus comensais 56 Neste estudo recente, embora os animais do tipo selvagem co-alojados com camundongos Nod2 - / - tenham adquirido a superabundância de B. vulgatuscaracterística de camundongos knockout, isso diminuiu após a nova separação. Dadas essas observações conflitantes, um caso forte foi feito para o uso de cruzamentos e controles de companheiros de ninhada como uma alternativa superior (ou adição) ao co-alojamento. 57 Ainda assim, os efeitos dos PRRs de IEC sobre a composição da microbiota intestinal permanecem controversos e, mais importante, os mecanismos por trás de muitas das alterações da microbiota observadas não foram totalmente descobertos.

A expressão de genes microbianos também é influenciada por IECs por meio de vários mecanismos. Por exemplo, um estudo recente usando camundongos nocaute de TLR4 específico para IEC (TLR4 IEC-KO ) demonstrou que TLR4 influencia a composição e função de micróbios intestinais, incluindo a expressão de genes microbianos envolvidos no metabolismo de lipídios, aminoácidos e nucleotídeos. 58 Camundongos TLR4 IEC-KO desenvolveram síndrome metabólica, e a lisozima e os genes regulados por receptores ativados por proliferadores de peroxissoma foram regulados negativamente, sugerindo um mecanismo pelo qual o TLR4 intestinal pode influenciar a microbiota. Em outro estudo, anexar e apagar E. coli enterohemorrágicademonstrou requerer mecanosenseamento de IECs para expressar o locus de apagamento de enterócitos que codifica seu sistema de secreção tipo 3, e este foi responsável pela formação de lesões no trato gastrointestinal. 59 Além disso, um estudo recente relatou que o miRNA é liberado por IECs no lúmen intestinal, onde entra em espécies bacterianas como Fusobacterium nucleatum e E. coli e regula sua expressão gênica e crescimento. 60

A principal fonte de nutrientes para os micróbios intestinais são normalmente componentes derivados da dieta, incluindo polissacarídeos ou glicanos. No entanto, alguns micróbios intestinais também podem usar glicanos hospedeiros nas proteínas mucinas e na superfície de IECs, fornecendo uma fonte de energia alternativa quando os glicanos dietéticos são reduzidos. 61 - 63 Por exemplo, vários membros comensais de Clostridiales usam os açúcares fucose e ácido siálico associados à mucina como fontes de energia, promovendo sua colonização intestinal. 27 Os glicanos também são ligantes da fixação bacteriana, e algumas espécies microbianas intestinais, como Ruminococcus gnavus, têm como alvo a mucina glicana para auxiliar sua disseminação e persistência em nichos no lúmen intestinal. 64 Juntos, esses estudos demonstram a multiplicidade de interações entre micróbios e IECs que podem desencadear vários programas de IEC e moldar o ecossistema microbiano no intestino.

IEC-crosstalk de célula imune

As células epiteliais intestinais possuem uma série de funções de barreira independentes para controlar e / ou matar micróbios intestinais, elas também medeiam a interferência entre a microbiota e as células imunes intraepiteliais e subepiteliais, respondendo a metabólitos microbianos e coordenando as respostas imunes. Isso é obtido por uma série de mecanismos conhecidos e desconhecidos, incluindo a secreção de quimiocinas, citocinas e outras moléculas imunomoduladoras (Fig.  2 ), bem como o transporte de antígenos microbianos e metabólitos para células imunes subjacentes na lâmina própria. Reciprocamente, as células imunes intestinais suportam uma série de funções IEC importantes (Fig.  3 ).

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Em resposta a estímulos microbianos, as células epiteliais intestinais (IECs) secretam fatores que modulam várias funções das células imunológicas. No intestino delgado, estes incluem a interleucina-15 (IL-15), necessária para o recrutamento do receptor de células T protetor (TCR) - γδ + linfócitos intraepietílicos (IELs) para a camada epitelial e amilóides séricos, que induzem a diferenciação de Células T auxiliares tipo 17 secretoras de IL-17. No intestino delgado e grosso, os glicocorticóides e a serotonina promovem respostas antiinflamatórias por populações de células imunes, incluindo linfócitos e eosinófilos, modulando a inflamação e o desenvolvimento de patologias patológicas.
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As células imunológicas contribuem para a regulação da diferenciação das células epiteliais intestinais (IEC) e da função de barreira. Por exemplo, a secreção de células linfoides inatas tipo 3 (ILC3) de interleucina-22 (IL-22) regula a secreção de IEC de peptídeos antimicrobianos (AMPs) e mucinas, formação de junções estreitas e glicosilação de proteínas de superfície, auxiliando na resistência a micróbios patogênicos. É relatado que a tolerância a antígenos alimentares envolve a responsividade do IEC à IL-12; no entanto, as vias de sinalização IEC subsequentes e os tipos de células imunes que medeiam essa resposta não são atualmente conhecidos.

Secreção IEC de moléculas imunomoduladoras

Entre as moléculas imunomoduladoras que são produzidas por IECs, a linfopoietina estromal tímica, o fator de crescimento transformador (TGF) - β , o ácido retinóico e a IL-10 mostraram impactar uma ampla gama de células imunológicas e cada um ganhou suas próprias revisões detalhadas. 65 - 68 Além desses moduladores bem descritos da função de células imunes, a produção de IEC de IL-15 foi recentemente demonstrada ser necessária para o homing de linfócitos intraepietílicos receptor- γδ- positivo de células T protetor (TCR- γδ + ) (IELs) para o epitélio do intestino delgado. 69 O TCR- γ δ +O comportamento de vigilância IEL, respostas antimicrobianas e proteção contra patógenos como Salmonella Typhimurium e Toxoplasma gondii são dependentes da sinalização MyD88 em IECs; 70 , 71 no entanto, os mecanismos de comunicação IEC-IEL necessários para essas funções ainda são desconhecidos. Em resposta à colonização por microrganismos aderentes, IECs secretam AEA, que promove a maturação funcional do retinóico relacionadas com o ácido orphan receptor γ t-positivo (ROR γ t + células T) de IL-17, secretoras de tipo T helper 17 células (Th17) . 72 , 73Foi hipotetizado que isso ocorreria por meio de mecanossensibilização de contato microbiano, e um estudo recente mostrou que, no caso de bactérias filamentosas segmentadas (SFB), a transferência de antígenos SFB através de IECs via endocitose desencadeada por adesão microbiana (MATE) desempenha um papel fundamental . 74 Outro estudo recente mostra que a detecção epitelial da vitamina A da dieta por meio do receptor de ácido retinóico β também é necessária para a expressão de IEC de SAAs. 75

Talvez menos apreciados, os glicocorticóides (GCs) e neurotransmissores também são abundantemente produzidos por células epiteliais no intestino. Os GCs são bem conhecidos por seus efeitos antiinflamatórios gerais, mas além de sua produção nas glândulas supra-renais, as criptas IECs têm demonstrado liberar GCs em resposta à ativação de células T mediada por anti-CD3, e a síntese de GCs por IEC foi demonstrada para controlar a inflamação local e a gravidade da doença em um modelo de colite com ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico. 76 , 77Como quase todas as células de vertebrados expressam receptores de glicocorticóides (GRs), os efeitos dos GCs são pleiotrópicos; no entanto, foi demonstrado que as respostas específicas das células T aos GCs estão envolvidas na homeostase das células T, e recentemente foi demonstrado que a deficiência regulatória de GR específica das células T (Treg) prejudica a capacidade das células Treg de prevenir a indução de doença em um camundongo modelo de doença inflamatória intestinal. 78 , 79 Além disso, um estudo recente de camundongos com respostas reduzidas de GR revelou uma assinatura de gene específico do interferon no intestino que foi anulada pelo tratamento com antibióticos, indicando um papel para a microbiota. 80 Embora as informações sobre a produção intestinal de GCs continuem a emergir, os estímulos envolvidos e os efeitos das células imunológicas ainda não foram totalmente elucidados.

Da mesma forma, embora seja um neurotransmissor monoamina, a serotonina é produzida principalmente nos intestinos pelas células enterocromafins. Conforme discutido anteriormente, um estudo recente usando camundongos livres de germes colonizados com bactérias formadoras de esporos identificou um papel para metabólitos de micróbios comensais na promoção da biossíntese de serotonina por células enterocromafins colônicas. 37 Embora os efeitos da serotonina nas células imunes intestinais não tenham sido completamente caracterizados, a maioria das células imunes expressa o transportador de serotonina (SERT), e há evidências de que funções tão diversas como ativação de células T, tráfico de eosinófilos e fator de necrose tumoral- α - a inflamação mediada é modulada pela serotonina. 81 - 83

Transporte IEC de antígenos microbianos e metabólitos

Um mecanismo importante pelo qual as células epiteliais intestinais dirigem as respostas imunes adaptativas aos micróbios intestinais é por amostragem de antígeno e apresentação às células imunes subjacentes ao epitélio. As células M especializadas estão concentradas no epitélio associado ao folículo que recobre a superfície luminal das placas de Peyer e os folículos linfoides isolados do intestino delgado. As células M captam diretamente antígenos e microrganismos intactos do lúmen intestinal e os transportam de forma unidirecional para apresentação às células imunes residentes. A amostragem de antígeno por células M é provavelmente o iniciador chave das respostas de IgA intestinal às bactérias comensais, uma vez que camundongos com diferenciação de células M prejudicada exibem IgA secretora fecal diminuída. 84

Além das células M, as células caliciformes contribuem para a amostragem de antígenos, formando passagens de antígenos associados a células caliciformes (GAPs) para fornecer antígenos do lúmen intestinal às células dendríticas CD103 + na lâmina própria. 85 A regulação dos GAPs pode constituir um meio dinâmico de modular as respostas imunes intestinais. Enquanto as células caliciformes do intestino delgado formam GAPs em resposta à acetilcolina, a detecção de células caliciformes do cólon de micróbios comensais via MyD88 diminui sua responsividade à acetilcolina e a formação de GAPs para limitar as respostas imunes inflamatórias aos comensais. 86 O controle cronometrado de GAPs durante a fase de pré-desmame foi implicado na tolerância mediada por células Treg a bactérias comensais, 87 e durante Salmonellainfecção IL-1 β inibe a formação de GAP, levando à diminuição da disseminação bacteriana. 88

Os enterócitos também participam da apresentação de antígenos por vários processos. Estes incluem a apresentação de antígenos lipídicos para células T assassinas naturais através da expressão de CD1d, e a expressão de IEC CD1d demonstrou suprimir funções de células T assassinas naturais pró-inflamatórias, reduzindo assim a inflamação intestinal. 89 Além disso, o MHC de classe II demonstrou ser expresso constitutivamente por IECs nas vilosidades superiores do intestino delgado, e a expressão de superfície parece estar aumentada em pacientes com doença inflamatória intestinal e em resposta ao interferon- γ . 90 - 92 Reciprocamente, a apresentação do antígeno IEC mostrou promover a secreção de interferon- γ por CD4 +Células T em co-culturas de células T normais com IECs de pacientes com doença inflamatória intestinal; 93 no entanto, estudos mais recentes sugerem que a expressão de MHC de classe II induzida por interferon-γ em IECs desempenha um papel mais antiinflamatório, promovendo uma proporção tolerogênica de células Treg para células CD4 + efetoras 94 , 95 Ainda assim, o papel da apresentação do antígeno IEC na formação da imunidade intestinal não foi completamente explorado, e o contato íntimo entre o epitélio e os micróbios comensais fornece ampla oportunidade para os IECs curarem as respostas das células T intestinais.

Contribuições de células imunológicas para a diferenciação e função de IEC

Além das IECs que regulam as funções das células imunes, vários tipos de células imunes intestinais influenciam a homeostase das IEC e as respostas inflamatórias (Fig.  3 ). Por exemplo, em resposta a metabólitos microbianos, como catabólitos de triptofano, as células linfoides inatas tipo 3 (ILC3s) produzem citocinas que regulam as funções de barreira das IECs. 25 ILC3s secretam IL-22, que promove a homeostase e reparo de IEC, e pode induzir AMPs a controlar o crescimento de micróbios patogênicos e comensais. 96 - 98 de IL-22 afecta também a glicosilação de proteínas de superfície IEC através da indução de expressão fucosiltransferase 2 (FUT2), aumentando assim a protecção do hospedeiro contra a Salmonella Typhimurium. 99A produção de mucina por IECs também é aumentada por IL-22 através da ativação do transdutor de sinal e ativador da transcrição STAT3, 100 e proteínas de junção apertada, como claudina-2, recentemente mostraram ser reguladas positivamente por IL-22, induzindo diarreia e facilitando a depuração de Citrobacter rodentium em um modelo de camundongo com infecção entérica. 101

Além de ILC3s e IL-22, algumas outras células linfóides também contribuem para as respostas de IEC. Durante a infecção parasitária, IECs secretam uma série de citocinas que promovem a expansão e ativação de células linfoides inatas do grupo 2 (ILC2s) e basófilos, incluindo IL-33 e linfopoietina estromal tímica (TSLP) e IL-25 produzida por células em tufo. 2 , 5 , 102 , 103 Reciprocamente, ILC2s ativados secretam IL-13, que promove a diferenciação de células em tufos e caliciformes e eliminação do parasita. 3 , 104 As citocinas de assinatura secretadas pelas células Th17 (IL-17A, IL-17F e IL-22) também podem induzir a secreção de AMP mediada por IEC e reforçar as junções estreitas de IEC. 105 - 108Além disso, a produção de fator de crescimento de fibroblastos 2 (FGF2) por células Treg demonstrou recentemente sinergia com IL-17 para aumentar os mecanismos de reparo epitelial intestinal. 109 A responsividade do IEC ao fator de necrose tumoral também promove o reparo da mucosa e a cura em indivíduos com doença de Crohn, células humanas e modelos de camundongos. 110

As células mieloides também desempenham papéis importantes na diferenciação e função de IEC. Por exemplo, perturbações nas interações macrófago-IEC levam à diferenciação aberrante de subtipos IEC. Usando o bloqueio de CSF1R para depletar macrófagos que se localizam no epitélio da cripta intestinal, um estudo recente descobriu que a ausência de macrófagos resulta em células-tronco intestinais Lgr5 + reduzidas , células de Paneth que expressam lisozima e células M do patch de Peyer e aumento da densidade de células caliciformes. 111 Os macrófagos também mostraram ser a fonte provável de IL-10 em um modelo de lesão induzida por biópsia do cólon e, neste modelo, a síntese epitelial induzida por macrófago IL-10 da proteína de sinalização induzível por WNT1 pró-reparo 1 para mediar IEC proliferação e cicatrização de feridas na mucosa. 112Em DCs, a sinalização do fator de crescimento transformador- β foi sugerida para controlar o número de células caliciformes, a produção de muco e a gravidade da doença na colite de sulfato de sódio dextrana via sinalização Notch, embora os efeitos da disfunção das DC e envolvimento de outros tipos de células imunes não tenham sido totalmente investigados em este estudo. 113 Mais recentemente, a responsividade da IL-12 via IL-12R β 2 em IECs demonstrou desempenhar um papel protetor na alergia alimentar; no entanto, o mecanismo preciso de proteção é mais uma vez desconhecido. 114

Célula imune-crosstalk microbiota

Devido ao contato direto limitado, a maior parte da comunicação célula-microbiota do sistema imunológico é provavelmente mediada, pelo menos até certo ponto, por IECs; no entanto, as contribuições das IECs para muitas interações microbiota-células imunes ainda precisam ser totalmente realizadas. No entanto, um crescente corpo de trabalho revelou a importância dos micróbios comensais para o desenvolvimento e função adequados das células imunes (Fig.  4 ), e as células imunes reciprocamente moldam o habitat microbiano e a diversidade da microbiota.

imagem
Foi relatado que a modulação microbiana das células imunes intestinais envolve tanto a interação direta de linfócitos e células apresentadoras de antígenos (APCs) com estímulos microbianos, quanto interações indiretas relativamente não caracterizadas por meio de células epiteliais intestinais (IECs). Essas interações envolvem muitos subconjuntos de células T intraepiteliais e da lâmina própria e metabólitos microbianos, como ácidos graxos de cadeia curta, catabólitos de triptofano e ácidos biliares secundários, bem como antígenos microbianos atualmente indefinidos.

Modulação da microbiota de linfócitos intestinais

Como mencionado anteriormente, o desenvolvimento adequado de células Th17 secretoras de IL-17 requer a produção de SAA por IECs em resposta à adesão microbiana e especificamente MATE em resposta à adesão de SFB. O simbionte humano Bifidobacterium adolescentis , que se associa intimamente com o epitélio intestinal, também induz células Th17 no intestino murino com um programa de transcrição distinto de SFB, sugerindo que o acúmulo de Th17 também pode ser promovido por outro mecanismo. 115Embora papéis precisos para IECs não tenham sido completamente definidos, papéis para metabólitos microbianos comensais e antígenos também continuam a emergir para a geração e função de células Treg. Em três estudos seminais, o butirato derivado do comensal demonstrou conduzir a indução de células Treg periféricas no cólon. 116 - 118 Um estudo posterior também mostrou um papel para o reconhecimento de antígenos de micróbios comensais na diferenciação de células Treg intestinais. A transferência de células T transgênicas ingênuas específicas para antígenos comensais em camundongos com uma microbiota normal resultou na indução de Foxp3 robusta nessas células. 119 No desmame, a microbiota intestinal induz uma resposta imune vigorosa associada à geração de ROR γ t +Células Treg de uma maneira dependente de SCFA e ácido retinóico, e a inibição dessa resposta leva a imunopatologias posteriores, incluindo colite. 120

ROR γ t + Treg células específico para Helicobacter hepaticus também demonstraram tolerância mediata para este pathobiont comensais, 121 e um polissacárido da mesma espécie induz anti-inflamatório de IL-10 em macrófagos secreção intestinal. 122 No entanto, a especificidade do Helicobacter em si não dita um programa antiinflamatório. Um estudo recente demonstrou que as mesmas células T específicas do Helicobacter se diferenciam em células Treg durante a homeostase e células T efetoras durante a colite. 123 Helicobacter bilisa colonização, por outro lado, mostrou previamente induzir reatividade imunológica persistente a outras bactérias comensais. 124 Coletivamente, esses estudos sugerem a importância de pistas contextuais independentes do antígeno durante a ativação das células T no intestino para determinar o destino das células T. De fato, dois ácidos biliares secundários, gerados pela transformação de ácidos biliares primários por bactérias comensais, mostraram recentemente inibir a diferenciação Th17 e promover a indução de células Treg. 125 A identificação de todo o espectro de pistas contextuais será fundamental para a compreensão de como as células T intestinais são programadas.

Além das células T convencionais, os IELs provaram ser marcadamente influenciados pela microbiota comensal. Por exemplo, TCR- αβ + IELs estão quase ausentes em camundongos livres de germes, 126 , 127 e TCR- γδ + IELs têm atividade citolítica prejudicada. 128 Os mecanismos desse controle ainda estão sob investigação, mas provavelmente envolvem a transmissão de sinais por meio dos IECs. A microbiota intestinal também é um fator importante na geração de TCR- αβ +  CD4 +  CD8 αα + IELs. Em um estudo recente, a introdução de Lactobacillus reuteri, que metaboliza o triptofanoem camundongos que receberam uma dieta rica em triptofano foi suficiente para induzir a diferenciação de TCR αβ +  CD4 +  CD8 αα + IEL. 129 Outro estudo demonstrou a conversão dependente da microbiota de  células da lâmina própria Foxp3 + Treg em TCR αβ +  CD4 +  CD8 αα + IELs após o direcionamento para o epitélio intestinal. 130 A capacidade das células epiteliais e metabólitos microbianos de contribuir para a indução desse subconjunto IEL também está sendo elucidada.

Efeitos das células imunológicas na microbiota intestinal

Embora historicamente enfrentado com ceticismo e comparativamente pouco estudado, as influências das células do sistema imunológico intestinal sobre a microbiota também estão ganhando destaque. A evidência de que o sistema imune adaptativo modela a composição e diversidade microbiana no intestino foi fornecida usando o sequenciamento de bactérias em múltiplos loci intestinais em camundongos com deficiência de Rag que carecem de células B e T. 131 No entanto, enquanto ILCs estão presentes em camundongos com deficiência de Rag, há evidências de que seu número e função estão alterados, 132complicando as conclusões que podem ser tiradas desses animais sobre o papel das células B e T. Outros estudos identificaram um papel importante para a IgA polirreativa em facilitar a indução de IgA específica para bactérias, e as diferenças entre elas influenciam significativamente a colonização por micróbios comensais. 133 Na verdade, Bacteroides fragilis agora demonstrou permitir a ligação de IgA para facilitar sua capacidade de ocupar um nicho intestinal privilegiado nas proximidades de IECs. 134 Muito recentemente, um papel importante foi identificado para IgG específico comensal que resulta de ruptura epitelial no intestino. A capacidade de resposta a esses IgGs em macrófagos intestinais por meio da ativação de Fc γ Rs conduz a inflamação intestinal e a colite.135 Embora os efeitos dessas IgGs na composição da microbiota ainda não tenham sido caracterizados, estudos futuros podem definir funções para IgA e IgG intestinal na modulação de comunidades microbianas comensais.

As células imunológicas no intestino têm a tarefa de manter um equilíbrio entre a inflamação fisiológica e a tolerância. Os programas de células imunes intestinais resultantes regulam o ecossistema microbiano no intestino de uma maneira que permite a colonização benéfica e impede a infecção patogênica invasiva. Por exemplo, foi demonstrado que as células Foxp3 + Treg suportam a diversidade da microbiota suprimindo a inflamação e facilitando a seleção de IgA nas placas de Peyer. 136 Por outro lado, a falta de células Treg periféricas leva ao aumento das respostas imunes tipo 2 e à interrupção de nichos microbianos para bactérias que vivem na fronteira de IEC, 137destacando a importância dessas células T na formação do ambiente microbiano intestinal. Além da composição e diversidade, a evolução das espécies bacterianas comensais também mostrou ser influenciada pela imunidade adaptativa do hospedeiro. Nos intestinos de camundongos com deficiência de Rag, a taxa e a previsibilidade da adaptação de E. coli são alteradas em comparação com os hospedeiros do tipo selvagem. 138 Tomados em conjunto, esses estudos trazem novos insights sobre a interdependência íntima da microbiota intestinal e do sistema imunológico e abrem questões adicionais sobre os mecanismos envolvidos e a contribuição dos IECs.

Conclusão

Devido à localização anatômica das IECs entre a microbiota intestinal e os tecidos intestinais do hospedeiro, é razoável prever que as IECs desempenham um papel importante no controle da interação entre a microbiota luminal e as células imunes subjacentes. De fato, a literatura recente destacou a capacidade dos IECs de contribuir para moldar a imunidade intestinal do hospedeiro e a composição microbiana intestinal. No entanto, apesar dos avanços recentes na área, vários desafios ainda precisam ser enfrentados e superados.

Demonstrou-se que é difícil demonstrar que os fatores secretados por IEC são induzidos em resposta a sinais derivados de micróbios e os efeitos desses fatores nas células do sistema imunológico. A maioria das citocinas derivadas de IEC também são produzidas por outros tipos de células, portanto, o envolvimento de IEC in vivo é geralmente inferido, mas não definitivamente demonstrado. Camundongos knockout para certos receptores ou moléculas efetoras expressas por IECs produziram uma visão mais aprofundada dos papéis dos IECs como sensores diretos de sinais microbianos; no entanto, poucos estudos empregaram a ablação genética específica de IEC in vivoO estudo do impacto da sinalização de micróbio-IEC na função de subconjuntos de células imunes também é limitado devido à dificuldade em isolar e manipular esses tipos de células; a vida útil dos IECs é extremamente curta, pois eles são renovados a cada 2–6 dias. 139 Embora os modelos in vitro tenham fornecido informações valiosas sobre as vias de sinalização IEC e a produção de efetores, eles permanecem incapazes de recapitular a complexidade do ambiente intestinal, e a interpretação desses estudos é consequentemente limitada. Ao elucidar ainda mais os mecanismos envolvidos no crosstalk micróbio-imune no epitélio intestinal, podemos entender melhor o papel dos IECs na regulação da imunidade do hospedeiro durante a homeostase, bem como durante os estados de disbiose e doença.

Divulgações

A VAP é apoiada pela Royal Society and Wellcome Trust, Sir Henry Dale Fellowship. Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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