REFUTAÇÕES DO CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA NO BRASIL,EM RELAÇÃO A AUTO-HEMOTERAPIA


PROCESSO-CONSULTA CFM Nº 4.275/07 – PARECER CFM Nº12/07

INTERESSADO:
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa
ASSUNTO:
Auto-hemoterapia
RELATOR:
 Munir Massud *

EMENTA
        Este parecer se refere ao procedimento denominado de auto-hemoterapia, acerca do qual a literatura disponível é criticamente analisada. Seguem-se conclusões pertinentes a essa análise.
Para a sua formulação, este parecer acata que a Medicina atual fundamenta seu saber em resultados de hipóteses genuinamente testadas, em resultados que se repetem, em evidência enfática, razão, experiência e ceticismo e que compreende um processo contínuo cujas atividades fundamentais são observar e descrever fenômenos e tirar conclusões gerais a respeito deles, integrar novos dados com observações organizadas que foram confirmadas, formular hipóteses testáveis baseadas nos resultados dessa integração, testar essas hipóteses sob condições controladas reprodutíveis, observar os resultados desses testes, registrando-os de maneira não-ambígua e interpretá-los claramente e buscar ativamente a crítica dos participantes.
PROLEGÔMENOS
De acordo com os dicionaristas Houaiss e Vilar (2001), a auto-hemoterapia [gr. autos ‘mesmo’ + gr. haîma ‘sangue’ + gr. therapeía ‘cuidado, atendimento, tratamento de doentes’] corresponde ao tratamento de certas doenças pela retirada e nova injeção do sangue do próprio pacientemesmo significado é admitido no DORLAND’S ILLUSTRATED MEDICAL DICTIONARY: treatment by reinjection of the individual’s own bloodque define também auto-hemotransfusão (autohemotransfusioncomo the withdrawal of a small amount of venous blood and reinjection directly into the same individualEsses dois vocábulos também são assim definidos por Aurélio B. H. Ferreira (1999), mas O STEDMAN'S MEDICAL DICTIONARY (2000) a eles não se referem.   
            A auto-hemoterapia, de acordo com o que se depreende da literatura, compreende vários procedimentos distintos. Dentre estes podem ser incluídas a readministração do sangue estocado do próprio paciente e a administração intravenosa de sangue extravasado para a cavidade pleural, que não são objetos deste parecer. Outras modalidades de auto-hemoterapia descritas na literatura consultada são:
Auto-hemoterapia propriamente dita
Sangue retirado da veia e administrado no músculo, sem qualquer adição de substância ou tratamento com radiação.
Auto-hemoterapia ocular (subconjuntival)
Administração subconjuntival de sangue retirado da veia do próprio paciente para tratamento de queimaduras oculares.
Tampão sangüíneo peridural
Sangue retirado da veia e administrado por via peridural.
Auto-hemoterapia com sangue submetido à ação de certos agentes
Sangue retirado da veia e submetido à ozonização ou à irradiação UV, administrado por via intramuscular, intravenosa ou por infiltração.

Assim, o que se conhece como auto-hemoterapia parece compreender a retirada de sangue de um paciente, que é nele administrado por via intramuscular, intravenosa, subcutânea, tópica ocular ou peridural após receber ou não tratamento com radiação UV, ozônio ou outro agente. Devem receber a mesma designação outros procedimentos, nos quais o sangue do próprio paciente, extravasado ou estocado, é nele próprio administrado.
O procedimento que mais dúvidas suscita na atualidade, a ser discutido detalhadamente, será designado neste parecer, indiferentemente, pelas expressões “clássico” ou “propriamente dito”. Tal procedimento, de maior antiguidadebem mais conhecidotambém chamado de auto-hemotransfusãocorresponde à retirada de pequenaquantidade sangue por via intravenosa e administrado na mesma pessoa por via intramuscular, com a pretensa finalidade, alegada por alguns dos seus defensores, de “estimular o sistema imunológico” ou de atuar como “vacina autógena”, visando ao fim das contas tratar ou prevenir infecções e também tratar diversas doenças, in anima nobili, de etiopatogenias distintas.
            Pesquisa sobre autohemotherapy em base de dados MEDLINE/PubMed (National Library of Medicine), em 20 de julho de 2007, indicou 91 publicações de 1950 até a atualidade (ver anexo 1). As mais recentes versam sobre auto-hemoterapia com ozônio, sendo a mais atual a de Biedunkiewicz, Lizakowski, Tylicki et al. (2006).  As indicações mais antigas, referentes à auto-hemoterapia ‘clássica’ ou “propriamente dita”, como neste parecer se convencionou chamar, datam de 1950 (Mariotti; Reddick; Fruhauf; Haferkamp; Serane; Rojas), dos quais nem abstracts podem ser obtidos. Há referências leigas obtidas na Web de publicações mais antigas, sem que se possam obtê-las. Essas publicações mais antigas referidas nesses sites datam do início do século XX.  No entanto, foram coletadas cinco referências de publicações da década de 1930, via Archives of Medical Research [http://www.sciencedirect.com/ science/journal/01884409]: os artigos, três deles datando de 1935, um de 1934 e um de 1932, se referem ao uso da auto-hemoterapia em estados alérgicos (asma, anafilaxia e urticária). Foram eles:
1.      An enquiry into the value of autohemotherapy in juvenile asthma : Maddox, K., and Back, R. F.: Arch. Dis. Child. 10: 381, 1935
Journal of AllergyVolume 7, Issue 6September 1936Page 637
2.      An inquiry into the value of autohemotherapy in juvenile asthma: Kempson, M., and Black, R. F.: Arch. Dis. Child.10: 381, 1935
Journal of AllergyVolume 7, Issue 2January 1936Page 200
3.      Autohemotherapy in the treatment of bronchial asthma : Maddox, K., and Back, R.: M. J. Australia 1: 277, 1935
Journal of AllergyVolume 6, Issue 5July 1935Page 513
4.       Anaphylaxis and autohemotherapy : Rother, C.: Zentralbl. f. Chir. 60: 1336, 1933.
Journal of AllergyVolume 5, Issue 3March 1934Page 329
5.       Urticaria—Etiology and treatment, with special reference to autohemotherapy:  R. M. BALYEAT AND E.M. RUSTEN, OKLAHOMA CITY.. (Abstract)
Journal of AllergyVolume 4, Issue 1November 1932Pages 70-74
Nenhuma diretriz Nacional ou internacional sobre essas condições, oriunda das especialidades de Alergia, Imunologia e Pneumologia, incluem a auto-hemoterapia como recurso terapêutico. Tais trabalhos, mesmo que se revelassem favoráveis ao procedimento, não foram replicados ou corroborados  .
            Das 91 indicações da base de dados referida (ver anexo), 26 não estão escritas em inglêssenão nos idiomas dos países em que foram publicadas: 3 em polonês, 6 em russo, 7 em alemão, 1 em chinês, 3 em espanhol, 2 em francês, e 4 em italiano.  Desses91 artigosapenas 39 apresentam abstracts disponíveis e 18 estão em idiomas não identificados pela fonteSete dos 39 artigos com sumário/abstracts em inglês, foram publicados na íntegra em idiomas diferentes. Apenas 29 estão redigidas em língua inglesa, tendo sido publicados em 15 revistas diferentes. Destas, 8 estão incluídas na relação de periódicos da CAPES (www.periodicos.capes.com.br). São elasArchives of Medical Research, Journal of Alternative and Complementary Medicine,  Medical Hypothesis, Mediators of InflammationArtificial organsFree Radical Biology & Medicine, Clinical and Laboratory Haematology, Revista Cubana de Enfermería.

TAMPÃO SANGÜÍNEO PERIDURAL
O procedimento denominado “tampão sangüíneo peridural” (TSP) consta da injeção de sangue autólogo no espaço peridural para tratamento de cefaléia refratária (p.ex. após tentativas feitas com a administração com paracetamol, AINE, gabapentina, ou com a infusão intravenosa de líquido, etc.), em conseqüência de anestesia raquidiana. Tal cefalalgia parece relacionada à redução da pressão intracraniana, provavelmente devida à perda de líquido cefalorraquídeo (LCR) através da perfuração das meninges. A magnitude da perda de LCR está relacionada com as dimensões das lesões produzidas pelas punções, sendo mínima quando se trata de agulha de fino calibre (Oliveira Júnior, 2007; Weil, Gracer e Frauwirth, 2007; Imbeloni e Carneiro, 1997).  A técnica consta da administração de sangue, retirado do próprio paciente, por injeção peridural (Safa-Tisseront, Thormann, Malassine et al., 2001). O mecanismo através do qual a administração de sangue faz cessar o vazamento, parece ser a formação de um coágulo ao nível da laceração meníngea. No entanto, o efeito sobre a cefaléia pode envolver outros mecanismos. Existe uma literatura relativamente ampla acerca do tema “tampão sangüíneo peridural”, publicada inclusive em revistas reconhecidas internacionalmente, notadamente vinculadas à anestesiologia. Uma pesquisa na base de dados PubMed/Medline sobre “epidural blood patch”, como já mencionado,  produziu 576 referências.
            Uma revisão sistemática deste procedimento realizada pela base de dados Cochrane de revisões sistemáticas (Sudlow e Warlow, 2003) concluiu que:
" At present, except in the context of a randomised controlled trial, we believe that epidural blood patching should be reserved for exceptional cases only (such as) post-dural puncture headache complicated by subdural hemorrhage or disabling headache after one week or more."
 Um crítica favorável em relação a este procedimento é feita por Paech (2005), talvez a mais recente, cujas referências bibliográficas são apresentadas no anexo 2.
Uma busca na Revista Brasileira de Anestesiologia sobre o tema tampão sangüíneo peridural resultou em apenas um artigo (Silva et al, 2003), onde dois outros do mmsmo periódico são citados, na introdução do qual os autores afirmam:
 “Com o advento das agulhas de fino calibre para anestesia subaracnóidea, diminuiu muito a incidência de cefaléia pós-punção da duramáter 1, permitindo inclusive que a técnica seja indicada para pacientes ambulatoriais 1,2. No entanto, a complicação ainda ocorre, podendo a mesma ser intensa e incapacitante. Nesses casos as medidas convencionais como repouso no leito, hidratação, administração de antiinflamatórios e analgésicos podem não apresentar resultados satisfatórios, fazendo com que a opção pelo tampão sangüíneo peridural seja cogitada 1. O método tem mostrado eficácia que, segundo alguns autores, pode chegar a 98% 1. Na literatura nacional, um estudo mostrou a eficácia do método em 60 parturientes que apresentaram cefaléia pós-raquianestesia (agulha 7 - 21G), cujo tratamento foi feito com tampão sangüíneo peridural (10 ml) com remissão dos sintomas em todas elas 3”.
1. IMBELLONI LE, CARNEIRO ANG - Cefaléia pós-raquianestesia: causas, prevenção e tratamento. Rev Bras Anestesiol, 1997;47:453-464.        
2. BELZARENA SD - Bloqueio Subaracnóideo, em: Cangiani LM - Anestesia Ambulatorial, São Paulo, Atheneu, 2001;231-248
3. PEDROSA GC, JARDIM JL, PALMEIRA MA - Tampão sangüíneo peridural e alta hospitalar precoce: análise de 60 pacientes portadores de cefaléia pós-raquianestesia. Rev Bras Anestesiol, 1996;46:8-12.


AUTO-HEMOTERAPIA COM SANGUE TRATADO POR ALGUM AGENTE QUÍMICO OU FÍSICO
Outros procedimentos designados como auto-hemoterapia constam da administração de sangue venoso submetido à ação de algum agente químico ou físico (ozônioradiação ultravioleta, etc.), por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Destes, o método mais usado, denominado em língua inglesa de Ozonated autohemotherapy (O3-AHT) ou, aproximadamente, auto-hemoterapia com ozônio, consta da administração de sangue ozonizado por via intravenosa (AHT Major), por infiltração ou por viaintramuscular (AHT Minor), de acordo com Gracer e Bocci (2005). Neste contexto, a auto-hemoterapia é utilizada para a administração de ozônioum ‘fármaco’ com pretensa ação terapêutica benéfica, notadamente sobre doenças degenerativas crônicasalgunstranstornos imunológicos (Di Paolo, Gaggiotti e Galli, 2005) e processos infecciosos resistentes (Biedunkiewicz, Tylicki, Racho net al. 2004). Na técnica de auto-hemoterapia (AHT) major com ozônio50 a 100 mL de sangue são retirados do paciente, misturados a uma dose de ozônio-oxigênio de concentração predeterminada e então devolvido pelo mesmo cateter intravenoso ao paciente. Na AHT Minor, 10 mL de sangue venoso é administrado por via intramuscular, após ozonização. Uma técnica chamada ozonização e oxigenação extracorpórea de sangue (Extracorporeal blood oxygenation and ozonation ou EBOO) tem permitido a administração de sangue ozonizado por circulação extracorpórea (Di Paolo, Gaggiotti e Galli, 2005; Gracer e Bocci, 2005). Outras vias de administração de ozônio têm sido empregadasaté mesmo por meio de insuflações retaiscomo assinalam Hernandez Rosales et al. (2005). Para Tilicki et al (2003), a auto-hemoterapia com ozônio é usada como uma abordagem médica complementar no tratamento de transtornos vascularescomo a isquemia aterosclerótica dos membros inferioresembora outras doenças tenham sido abordadas por essa terapia. Di Paolo, Gaggiotti e Galli (2005), assinalam que a EBOO apresenta grande potencial em pacientesdoença arterial periférica gravedoença coronariana, cholesterol embolism, dislipidemia gravedoença de Madelung e surdez súbita de origem vascular. No entanto, relatos isolados dão conta do uso desse procedimento em outras doençasinclusive asma(Hernandez Rosales et al., 2005). Há escassos relatos na literatura de uma modalidade de auto-hemoterapia na qual o sangue é irradiado com raios ultra-violeta. (Kadiev, Alekseev, Novitskaia et al., 1990; Lur'e, Alekseev e Kadiev, 1986). A auto-hemoterapia com ozônio não parece ser procedimento de mesma índole do que aquele onde simplesmente se retira sangue da via intravenosa para administrá-lo no músculo. Neste caso a discussão crítica deveria incidir sobre efeitos e conseqüências da ozonização do sangue, o que não parece pertinente neste parecer. É descrita também a proloterapia com sangue ozonizado (Gracer e Bocci, 2005).
Fica evidente que esses procedimentos são distintos em face de seus pretensos mecanismos de ação. Na ozonioterapia por auto-hemotransfusão, o agente terapêutico é o ozônioque deve ser reconhecido, então, como um fármaco, visto que é a substância ativa do procedimento terapêutico em apreço.

OZONIOTERAPIA POR AUTO-HEMOTRANSFUSÃO

Escassos ensaios clínicos de ozonioterapia por auto-hemotransfusão apresentaram resultados positivoscomo o de Di Paolo, Bocci, Salvo et al. (2005), que compararam a EBOO com prostaciclina no tratamento de doença arterial periféricaEmbora nenhumparâmetro de permeabilidade arterial tenha se modificado, eles relataram melhora das lesões cutâneas, alegando que deveria haver um mecanismo diferente para justificar tal ação visto que não foram demonstradas alterações na circulação arterial. Um outroestudo clínico com resultados positivosmas apenas com 2 casos arrolados, foi o de De MonteVan der Zee e Bocci (2005). Um ensaio clínico envolvendo 10 pacientes hemodializados com claudicação intermitentenão controlado e não randomizado, tambémforneceu dados positivossegundo Biedunkiewicz, Tylicki, Nieweglowski (2004). Um trabalho polonês, de Paradysz et al. (2002), dá conta, em abstract, de um estudo em 122 crianças portadoras de refluxo vesico-ureteral, tratadas com auto-hemoterapia intravesical endoscópica versus terapia conservadora, concluindo que a eficácia da AHT na eliminação do refluxo bilateral de alto grau foi comparável àquela obtida com 2 anos de tratamento conservador. O artigo na íntegra está escrito em polonêsOutro estudo com escassonúmero de pacientes, dá conta de alívio de sintomas de isquemia de membros inferiores em 5 pacientes hemodializados e 7 sob diálise peritonial tratados com ozonioterapia (Tylicki, Niewglowski, Biedunkiewicz et al., 2001).
análise das informações disponíveis nos permite concluir que:
1.      As indicações da auto-hemoterapia com ozônio são muito diversificadas e o número de trabalhos cientificamente orientados que amparam a utilização clínica dessa terapia é insignificante. Os estudos sempre apontam resultados positivos e não foram devidamente replicados.
2.      Considerando o Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo (Oxford Centre for Evidence-based Medicine, 2001), não existem trabalhos com força de evidência científica elevada. Dos ensaios clínicos disponíveisapenas um apresenta, possivelmente, grau de recomendação B [Paradysz et al., 2002]. No entanto este estudo não é corroborado por nenhum outro trabalho que nos foi possível coletar.
3.      Na auto-hemoterapia major com ozônio, a análise crítica deve incidir sobre o ozônio e não sobre a administração intravenosa de sangue por si mesma, notadamente, quando o procedimento é realizado com hemodiálise e os estudos realizados semprevisaram a ação do ozônio e não do sangue.
4.      variedade de indicações é muito grande e cada uma deveria ter um acervo de evidências oriundas de ensaios clínicos com força de evidência clínica elevada. Na verdade o que nos foi possível recolher constitui uma quantidade insignificante de estudos para indicações muito amplas.
5.      Não existe qualquer artigo sobre esta terapia em revista de renome internacional ou considerada pela comunidade científica como sendo de elevado padrão científico (fator de impacto elevado).
6.      Indicações diversas incluindo doenças de etiopatogenia tão díspares nos leva a supor trata-se tal modalidade terapêutica de uma panacéia [1]Isso é corroborado pela ausência absoluta de estudos em uma quantidade significativa sobre cadaindicação e pela ausência de interesse de publicação em revistas de elevado padrão científico.
Enfim, essas constatações conduzem inevitavelmente à conclusão de que a ozonioterapia por auto-hemotransfusão não apresenta evidências confiáveis de sua efetividade em seres humanos, ao menos que possa ser deduzida de análise da literaturadisponível indicada pela base de dados mencionada.

AUTO-HEMOTERAPIA PARA QUEIMADURAS OCULARES
Lenkiewicz, Ferencowa e Szewczykowa (1992), apresentam os resultados gerais da auto-hemoterapia subconjuntival de queimaduras térmicas e químicas em 940 olhos concernentes a 734 pacientes. Concluem os autores que os resultados obtidos confirmaram que a auto-hemoterapia subconjuntival aplicada juntamente com vasodilatadores é um método muito valioso no tratamento de queimaduras oculares. O abstract não oferece mais informações acerca da metodologia utilizada, embora embora seja afirmado ter sido arrolado um grande número de observações. Parece evidente que o estudo não foi controlado e nem randomizado. Não foi possível obter o trabalho na íntegrapois está escrito em russo e publicado em periódico sem qualquer repercussão internacional (ver bibliografia).
Como as lesões oculares curam espontaneamente, podendo apresentar   ou não complicações infecciosas ou de outra índole, com variados tipos de conseqüências, os estudos não-controlados e não-randomizados dessa natureza apresentam baixo nível de evidência científica. Em face do grande número de observações positivas, o que indica um resultado a ser considerado como um bom início de efetividade, não encontramos outros trabalhos semelantes em pesquisa na base de dados mencionada.
Enfim, este estudo não permite uma conclusão acerca da efetividade do procedimento referido, fato que desautoriza o seu uso na prática clínica, ao menos no Brasil.

AUTO-HEMOTERAPIA PROPRIAMENTE DITA
Apenas um artigo sobre este tema específico (Grebnev e Shumkii, 1995), foi encontrado na base de dados já mencionada, com exceção das cinco referências de publicações da década de 1930, via Archives of Medical Research [http://www.sciencedirect.com/ science/journal/01884409], já citadas.
Grebnev e Shumkii (1995), em periódico soviético, relatam a melhora de pacientes com estomatite herpética crônica com auto-hemoterapia magnética e afirmam ter demonstrado uma tendência à normalização de alguns parâmetros da imunidade celular e humoral em pacientes assim tratados. Este trabalho, publicado há 12 anos na Rússia, não foi analisado no original e, portantonão é possível determinar o seu nível de evidência. É improvável que este estudo tenha tido algum impacto no Ocidente em face do idioma em que está publicado, da precária distribuição internacional da revista em apreço e da ausência de publicações sob o tema. Pelo que consta no abstract, o controle utilizado nesse ensaio foi de pacientes tratados com a forma convencional de auto-hemoterapia, a qual é objeto de questionamento. Na verdade, o que pretenderam seus autores foi mostrar a superioridade de sua técnica de auto-hemoterapia magnética sobre a auto-hemoterapia convencional.
             Assim, não foi possível obter estudos confiáveis e com força de evidência científica elevada que indiquem ser a auto-hemoterapia propriamente dita um procedimento efetivo e seguro. O que existe em abundância é uma propaganda na Internet emlinguagem inadequada à ciência, às vezes vulgardesprovida de cultura científicaque pretende convencer pela dramaticidade de relatos de casos isolados sobre uma grande variedade de enfermidades e de estudos carentes de metodologia científica.
            O que se dispõe para avaliação são alguns documentos que se tornaram públicos (disponíveis Internet) e aqueles que são apresentados na “juntada” de documentos entregues ao CFM.
            Um destes documentos é da autoria de JOSÉ FELIPPE JÚNIOR que, em essência, se refere à teoria da Infecção Focal, a qual exalta, mas que não é objeto deste parecer. No entanto, ao expor o tratamento para as doenças sistêmicas pretensamenteprovocadas por reação orgânica a foco de infecção, cita a auto-hemoterapia como recurso terapêuticosem fazer qualquer análise crítica,  assinalando, porém, que “É difícil encontrar trabalhos indexados sobre o uso de auto-hemoterapia, mas que esteprocedimento  foi utilizado nas seguintes condiçõescom sucesso estatístico ignorado por nós”. Cita, então, uma lista de 37 doenças pasíveis de tratamento pela auto-hemoterapia. A lista de enfermidades, grupos de enfermidades e transtornos diversos tratadoscom sucesso pela auto-hemoterapia, segundo o articulistachega a incluir enfermidades de patogenia tão díspares como o alcoolismoglaucomaepilepsiashipertensão arterial, úlcera péptica, esclerodermia, doença de Crohn, esclerose múltipla, DPOC, doenças pancreáticas e tantas outras.  Não há neste documento qualquer referência a trabalhos científicos bem elaborados que amparem o uso da auto-hemoterapia no tratamento das doenças referidas.
            Outro documento é da lavra do Dr. Luiz Moura, que consta de uma exposição didática da auto-hemoterapia, iniciando por uma definição do procedimento, seguida de sumáriohistórico e ação terapêutica.
Uma apresentação em vídeo existe e foi assistida pelo parecerista, onde o Dr. Luiz Moura, disserta sobre auto-hemoterapia em linguagem simples. Tal vídeo pode ser obtido em http://esclerosemultipla.wordpress.com/2007/04/20/em-ah/ e é possível que exista em outros sites. Nesta apresentação, o Dr. Dr. Luiz Moura afirma que os resultados da auto-hemoterapia nas doenças auto-imunes, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e outras, é “muito bom”.
            Defende o preclaro colega que a auto-hemoterapia é um recurso terapêutico de baixo custosimplesque se resume em retirar sangue de uma veia e aplicar no músculo do mesmo paciente. Afirma que esse procedimento estimula o sistema retículo-endotelial, qudruplicando os macrófagos em todo organismo.
            Informa ainda o Dr. Luiz Moura que a técnica consiste na retirada de sangue de uma veia do braço, comumente da prega do cotovelo, na quantidade de 5 mL a 20 mL, na dependência da gravidade da doença a ser tratada, aplicando, entãopor viaintramuscular, no braço ou região glútea.
            Este procedimento, diz Dr. Luiz Moura, eleva o número de macrófagos durante cerca de 7 dias, passando de 5% a 22% em 8 horasassim permanecendo por cinco dias, e declinando nos 2 dias seguintes para valores normais. Lembra que a volta a normalidade se dá quando não mais existe sangue no músculo.
            De grande interesse é a sua informação de que foi o ilustre cirurgião brasileiro, Dr. Jésse Teixeira quem “provou que o S.R.E era ativado pela auto-hemoterapia, em seu trabalho publicado e premiado em 1940 na Revista Brasil Cirúrgico”
            Em seguida, o Dr. Luiz Moura passa a apresentar uma série de casos clínicos que tratou com o procedimento referido, em um contexto histórico de sua trajetória médica. Com clareza, o referido esculápio cita casos isolados, sem referência a análise estatística e sem evidências científicas fidedignas que o apoiasse, o que pode se justificar pelo fato de pretender estar falando exclusivamente para o público.


ANÁLISE DO TRABALHO “COMPLICAÇÕES PULMONARES” DE JÉSSE TEIXEIRA
Introdução
            O trabalho do Dr. Jésse Teixeira, que no dizer do Dr. Luiz Moura, é tido como comprobatório da efetividade do procedimento denominado auto-hemoterapia, em sua forma convencional ou Minorcomo é designado em língua inglesa por alguns autoresdatade 1939. Por essa épocanão se tinha em consideração na apreciação dos trabalhos científicos em Medicina os níveis de força de evidência científica nos moldes em que atualmente são feitos. Assimembora os trabalhos da época pudessem ser conduzidos comabsoluto desvelohonestidade e obediência aos costumes, notadamente se realizados por médicos de reconhecida competência e notoriedade, careciam dos cuidados metodológicos ora considerados imprescindíveis e da análise crítica em face desses cuidados.Ademais, é preceito científico fundamental não se considerar os resultados satisfatórios de um único trabalho científico como evidência suficiente para recomendar o seu uso disseminado. Toda evidênciapor mais satisfatória e auspiciosa, carece de corroboraçãosuficientemente cuidadosa através estudos repetidos com elevado nível de evidência científica.
estudo com medicamentospor exemplo, impõe metodologia específica e mesmo que alguns tópicos dos procedimentos seguintes não sejam pertinentes ao sangue humano como agente terapêutico no próprio paciente, algumas etapas são passíveis de aplicação, notadamente aquelas relativas à tolerância e efetividade. A ANVISA [2] indica que tal pesquisa corresponde a “Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicosclínicos e/ou outrosefeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em investigaçãocom o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia.” (EMEA, 1997). As fases de estudo clínico em seres humanos são claramente apresentadas  correspondem a 4 etapasque incluem diversos parâmetros 2Por exemplo, a Fase I É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias de um novo princípio ativo ou nova formulação. Estas pesquisas se propõem estabelecer uma evoluçãopreliminar da segurança e do perfil farmacocinético e quando possívelum perfil farmacodinâmico. Esses grupos de estudo (amostragenssão compostos de 20 a 100 pacientes. Na Fase 2, um maior de número de pacientes são arrolados, sendo denominada estudo terapêutico pilotoOs objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar a atividade e estabelecer a segurança a curto prazo do princípio ativoem pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou condição patológica. As pesquisas realizam-se em um número limitado (pequeno) de pessoas e freqüentemente são seguidas de um estudo de administração. Deve ser possíveltambém, estabelecer-se as relações dose-resposta, com o objetivo de obter sólidos antecedentes para a descrição de estudosterapêuticos ampliados. Fase III, com uma população mínima de cerca de 800 pessoas, consta de estudos internacionais, de larga escalaem múltiplos centroscom diferentes populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurançaExploram-se nesta fase o tipo e perfil das reações adversas mais freqüentesassim como características especiais do medicamento e/ou especialidade medicinalpor exemplointerações clinicamente relevantesprincipais fatores modificadores do efeito tais como idade etc. Na faseIV as pesquisas são realizadas após a aprovação do procedimento. Geralmente são estudos de vigilânciapara estabelecer o valor terapêutico, o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da freqüência de surgimento das  conhecidas, e as estratégias de tratamento.
            Não existem estudos desse nível relativos à auto-hemoterapia desde a sua proposição como recurso terapêutico na primeira metade do século XX até os dias atuais. Se isso não foi feitonão existe evidência científica disponível que permita a sua utilizaçãoem seres humanos e muito menos de forma generalizada.

Análise do estudo do Dr. Jésse Teixeira
            Não foi possível obter o trabalho do Dr. Jésse Teixeira na revista em que foi publicado. Segundo consta, o artigo foi originalmente publicado na revista Brasil Cirúrgico 3: 213-230, 1940. A análise seguinte foi baseada nos dados disponíveis em http:/www.orientacoesmedicas.com.br/AUTOHEMO TRANSFUSAO_ DrJesseTeixeira1940.pdf, também contida na documentação enviada a este Conselho, antes mencionada. Tal material é apresentado, pelas mesmas letrasem diversos outros sitesNão foi encontrada outra fonte bibliográfica que mais nada indicasse pertencer originalmente a esse trabalho.
            Inicialmente, o Dr. Jésse Teixeira assinala que existia à época “extrema falta de unidade entre os autores que se ocuparam do assunto, resultando daí a notável disparidade entre os diversos resultados publicados”.  Referia-se ele às estatísticasapresentadas por diversos autores acerca da freqüência de complicações pulmonares pós-operatórias decorrentes de cirurgias de urgência, que poderiam ser, segundo autores estrangeiros, de 2,9% (ORATO STRAATEN), 7,6% (PROTOPOW) e 14,5% (MANDIL). A disparidade foi por ele justificada como arbitrariedade com que se definiam as complicações e, certamente, a normalidade no pós-operatório. No estudo que empreende, estabelece, entãocritérios que definiriam tais complicações.
Deve ser salientado que algumas das complicações citadas pelo autor não são infecciosas e nem decorrentes de infecções respiratórias, como as atelectasias, embolia pulmonar, broncospasmo e insuficiência respiratória decorrente dessas e de outras causas (DPOC. obesidade, cifescoliose, asmadoenças restritivas), notadamente nas cirurgias abdominais altas e torácicas.
Atualmente são usadas escalas de risco no período pré-operatório, destinadas a fornecer a freqüência de mortalidade e complicações pós-operatórias. Faresin e Stanzani (2006) definem complicação pulmonar pós-operatória como ocorrência de uma segunda doença pulmonar inesperada ou a exacerbação da preexistente, que ocorre até 30 dias depois do procedimento operatório, altera o quadro clínico do paciente, necessita de intervenção terapêutica, medicamentosa ou nãoArouzullah, Conde e Lawrence (2003), citados por Farezin e Stanzani (2006), realizaram uma revisão sobre avaliação pré-operatória incluindo os resultados do maior estudo de coorte prospectivo realizado até hoje, incluindo doentes submetidos a procedimentos não cardíacosque gerou escalade risco para a ocorrência de pneumonia no pós-operatório No Escore de Risco para a Ocorrência de Pneumonia no Pós-operatório de Cirurgia Geral apresentado no referido estudo, o risco previsto é dividido em classes de acordo com a pontuação obtida na dependência dos fatores de riscoDentre estes encontram-se aqueles determinados pela natureza do procedimento operatórioassim pontuados: correção aneurisma aorta abdominal (15 pontos), torácico (14 pontos), abdome superior (10 pontos), pescoço (8 pontos), neurocirurgia (3 pontos), vascular (3 pontos). As cirurgias de emergência recebem pontuação extra (3 pontos), bem como aquelas realizadas sob anestesia geral (4 pontos). Muitos outros fatores de risco são arrolados, pontuados de acordo com a relevância determinada na pesquisa. No estudo do Dr. Jésse Teixeira, a expressivo número das cirurgias realizadas no estudo nem sequer seriam pontuadas, dada a sua irrelevância como fatores de risco para complicações pulmonaresRelativamente às modalidades de anestesiasomente 63 doentes receberiam 4 pontospois  esses se submeteram à anestesia geral (eunarcon 3, balsofórmio 50 e éter 10). Para os outros 87 pacientes a modalidade anestésica não era fator de risco. O autor cita METTENLEITER, segundo o qual: “as complicações pulmonares podem surgir, com qualquer espécie ou método de anestesia, mas a ausência de acometimentos pulmonares, em nossa séria, prova que a autohemotransfusão e não o tipo de anestesia, responde pelos bons resultados”. No entanto, em anestesia geral, a intubação, a ventilação mecânica e a prórpria anestesia podem ter profundas conseqüências intra-operatórias. Estas podem derivar de efeitos sobre as trocas gasosas, a mecânica pulmonar e os mecanismos de defesa. Embora muitos desses efeitos possam ser revertidos ao cessar o procedimento ou evitados, alguns deles podem se estender ao período pós-operatório. As alterações nos mecanismos de defesa (p.e. tosse efetiva) têm grandes implicações para o desenvolvimento de infecções pós-operatórias.
Por esses dados nota-se que havia um número expressivo de casos que tendiam a não cursar com complicações respiratórias. A necessidade de controlar adequadamente e randomizar o estudo erapoisdecisiva. A necessidade de controle em estudos científicos dessa índole já era reconhecida à época e o próprio autor se refere a “contraprovas”: “Em vários dos numerosos casos em que deixamos de fazer a autohemotransfusão, a título de contraprova ...”.
articulista faz uma descrição detalhada de cada grupo de complicações e, depois, define as manifestações clínicas que sugerem o diagnóstico das complicações e passapor fim, à profilaxia
Quando trata da profilaxia dessas complicações, o insigne cirurgião articulista ressalta que existe um recurso da mais alta valia e que pode ser vantajosamente empregado nas cirurgias de urgência e eletivas e chama a esse recurso de ‘autohemotransfusão’, a constar da administração intramuscular de 20 mL de sangue imediatamente após ter sido retirado de uma veia da prega do cotovelodepois da operação, estando o doente ainda na mesa de operaçãoTal procedimento é, poisabsolutamente idêntico ao queneste parecer se convencionou chamar de auto-hemoterapia propriamente dita.
Apresentou o articulista uma casuística pessoal de 150 casos, constando de diversos tipos de intervenções cirúrgicas, mas nenhuma cirurgia torácica. Afirma o autor que não houve complicações infecciosas nos 150 casos apresentados. Embora não tenha randomizado o seu estudo, diz que teve como contraprovas numerosos pacientes nos quais não realizou a hemotransfusão. Nenhuma outra informação adicional é feita sobre isso, faltando, pois a caracterização desse grupo utilizado como “contraprova”. Nos casosnão considerados no estudo nos quais apareceram complicações infecciosas, diz ele que foram tratados por auto-hemotransfusão curativa em altas dosesou seja, quantidade maior de sangue por via intramuscular.
Na atualidade consideram-se como cruciais a randomização do grupo controle, com todos os preceitos estabelecidos que envolvem tal procedimento. Se isso não era ainda considerado à época, deve ser levado em consideração como obstáculo intransponível ao acatamento do trabalho como estudo que confirma o valor do procedimento em análise. Embora viesse a apresentar indícios de uma ação terapêutica efeitiva que justificasse seu uso à época, isso não é adequado na atualidade quando são exigidos critérios mais rigorosos na elaboração de ensaios clínicos. Nenhuma informação adicional foi possível coletar no trabalho disponível acerca do grupo experimental (idade, co-morbidades, estado de dependência, dosagens de albumina, uréia, etc.). Nenhuma forma de comparação pode, assim, ser realizada entre os grupos controle e experimental. Não foi possível obter informação sobre o número de complicações no grupo de pacientes que o autor incluiu como “contraprovas”. Não havia como ele considerarum percentual de complicações como padrãopara evitar criar um grupo controlevisto que ele mesmo acusa a disparidade de citações disponíveis sobre issocomo  foi mencionado anteriormente. Assim, embora o artigo viesse a revelar indícios de uma possível ação terapêutica efetiva da auto-hemoterapia, demonstrados em um trabalho de 1939, isso deveria ser motivo para a realização de ensaios clínicos cientificamente orientados que replicassem aqueles resultados e não que fosse tomado  como uma demonstração inequívoca de efetividade nos dias atuais. 
Segue o Dr. Teixeira citando 4 resultados ilustrativosNão tira conclusões sobre a embolia pulmonar porque  observou dois casosEm relação à tuberculose, acusa que a autohemotransfusão pareceu-lhe agir beneficamente, mas não tem casuística suficiente para uma conclusão seguraPor fim, conclui queNão resta dúvida que as complicações infecciosas, segundo o critério por nós estabelecido, são prevenidas pela prática da autohemotransfusão”.
A necessidade de um grupo-controle e de aleatorização de estudos dessa natureza são imprescindíveis. Sem grupo controle adequado de igual ou aproximado número de pacientes separados aleatoriamente, não é possível concluir pela efetividade de procedimentos, cujos resultados podem ser devidos ao acaso. Por exemplo, afirma o articulista que havia notável disparidade entre os autores da época acerca das complicações pulmonares pós-operatórias e exemplifica citando que PROTOPOW dava uma incidência de 7,6%, MANDIL 14,5% e ORATO STRAATEN 2,9%. Tais percentuais se referiam a todas as complicações respiratórias, inclusive as não-infecciosas. Assim sendo, são pertinentes algumas suposiçõesPor exemplo, se o número de complicações geraisfosse de 3% (muito próximo ao de ORATO), o número de complicações infecciosas certamente seria menorMas admitindo que fosse de 3% o número de infecções pulmonares pós-operatórias em cirurgia geral de emergência, o número esperado de infecçõesrespiratórias dentre 150 pacientes observados seria de apenas 5 casos. Sem controle e sem randomização seria também admissível supor que a ausência de infecção no grupo de pacientes observado se deveu ao acasopois 5 casos é um número muito pequeno(1 complicação para cada 30 operados).
Interessante notar que dos 150 casos das cirurgias envolvidas no estudo, a quase totalidade ou 133 casos (88,7%) foi realizada abaixo da cicatriz umbilical, reconhecidamente bem menos afeitas a complicações pulmonares pós-operatórias, notadamente naquela época com menos recursos de analgesia. A dor incisional, a posição supina obrigatória e o uso de analgésicos narcóticos afetavam diversos parâmetros da função pulmonar e predispunham a complicações respiratórias pós-operatórias. Critérios atuais para avaliação destas complicações ainda consideram o local da cirurgia como parâmetro relevante. Ademais, 96 cirurgias ou 64% dos casos operados foram de apendicectomais e hérnias inguinais mais comumente não estranguladas, ou seja, apenas duas variedades de técnicas operatórias! Nenhum outro tipo de cirurgia incluiu mais que 3 pacientes. Foi diagnosticado apenas 1 abscesso apendicular e 3 casos de peritonites agudas generalizadas, segundo o autor. Mais ainda, 62 intervenções foram realizadas com anestesialocal e 20 raquidianas, ou seja, 70 intervenções (47%) com modalidades de anestesia não agressivas ao aparelho respiratórioIsso minimizou a ocorrência de complicações pulmonares infecciosas pós-operatórias. Mais uma vez, tal fato está a exigir também estudo com grupo controle e randomização, não permitido aos apologistas atuais do método considerá-lo definitivamente efetivo. 
 A afirmação de que o Sistema Retículo-Endotelial é poderosamente estimulado pela auto-hemotransfusão e que isso é, em parte, comprovado pelo aumento do número de macrófagos na vesícula cutânea produzida pela inflamação induzida pela cantaridina[3], carece de explicações mais aprofundadas. A monocitose acompanha a neutrofilia nos processos inflamatórios, é mais tardia e persiste na convalescença (Failace, 2003) [4]. O autor não oferece uma análise crítica desses dados e nem há estudos a esse respeito. Ao que parece, a monocitose que surge em certos processos infecciosos é inconstante e de baixo valor preditivo, tanto que nas formas cavitárias e ganglionares da tuberculose há monocitose acompanhada de neutrofilia. Esse mecanismo parece carecer de estudos rigorosos e só pode ser tido como meramente conjectural.
            É interessante notar que a impressão positiva do Dr. Jésse Teixeira sobre o método terapêutico em tela nunca foi corroborada (replicada) por estudos com maior força de evidência científica, passando alguns adeptos atuais a proclamar o referido trabalhocomo prova inconteste da validade do método para muito além do que era possível concluir se o trabalho fosse metodologicamente adequado. Até hoje, o trabalho do digno e competente cirurgião brasileiro Jésse Teixeira continua a ser tido como prova definitiva do valor terapêutico da auto-hemoterapia em geral por alguns adeptos e usuários do procedimento! Mas se isso fosse verdadeque não é, a única coisa que poderia ser deduzida do trabalho em apreço era a de que o auto-hemotransfusão consistia de método útilpara evitar e tratar complicações infecciosas pós-operatórias.  issonada mais. Cada indicação extra deveria apresentar um corpo de evidência de elevada força científica.
 É por demais interessante a afirmação do Dr. Jésse Teixeira acerca do mecanismo de ação da auto-hemoterapia, por ele chamada autohemotransfusão. O que se segue é uma cópia pelas próprias letras do trabalho já referido:
“... Quando o sangue empregado fora de sua situação normal, no aparelho circulatório, ele se torna uma substância completamente diferente para o organismo. O sangue extraído por punção venosa é um sangue asfíxico que, por curto lapso, se põe em contato com um corpo estranho (seringa), o que é suficiente para provocar modificações na sua físico-química e, por isso, injetado no organismo, atua como se fora uma proteína estranha”.
Não existem evidências para essas explicações. Na verdade, as pessoas podem ser transfundidas com seu próprio sangue estocado sem que ocorram reações imunológicas dessa índole.  Da mesma forma, a administração repetida de proteínas transformadas ao ponto de ser reconhecida pelo organismo como estranhas, deveria desencadear reações anafiláticas e até choque anafilático. Ora, a auto-hemoterapia é exatamente recomendada em aplicações repetidas. O que acontece com os elementos figurados do sangue quando introduzidos no interstício do músculo estriado? Se o paciente submetido a auto-hemoterapia for portador de uma doença auto-imune, a ativação do seu sistema imunológico não deveria trazer-lhe prejuízo ao exacerbar sua auto-imunidade? Haveria a possibilidade de formação de auto-anticorpos?
Muitos questionamentos poderiam ser feitos à luz das afirmações do Dr. Luiz Moura. Como um agente terapêutico que estimula o sistema imunológico pode combater doenças auto-imunes? E no caso da esclerose múltipla, da ictiose, da acne? Quantos mecanismos de ação estão envolvidos? Como é possível, no contexto em que foi apresentado, distinguir entre efeito real e efeito placebo? O aumento do número de macrófagos foi observado pelo Dr. Jésse Teixeira na vesícula produzida pela cantaridina. O mesmo ocorre no sangue periférico? Esse aumento de macrófagos indica realmente aumento da imunidade? Qual? Celular? Humoral? Ambas? Pior ainda, como distinguir efeito placebo de efeito da terapia se os casos relatados para cada enferimidade são exíguos, isolados? Por que a estimulação imunológica que pretensamente cura infecções, não piora as doenças auto-imunes?
Desnecessário salientar que o Dr. Jésse Teixeira foi um ilustre cirurgião brasileiro. Seu nome, reconhecido internacionalmente, é respeitado por tudo o que ele realizou enquanto eminente cirurgião torácio e educador. No afã de ajudar os seus pacientes numa época ainda carente de recursos terapêuticos para tratar as infecções, entusiasmou-se pela auto-hemoterapia e realizou um estudo que lhe trouxe ânimo e esperança e que lhe pareceu justificável utilizar numa época carente de recursos terapêuticos. 
TRABALHO DE REVISÃO DO PROFESSOR RICARDO VERONESI
Quanto ao trabalho do Prof. Ricardo Veronesi, publicado em 1979, as seguintes considerações parecem pertinentes:
A imunoestimulação inespecífica às quais se referiu o Prof. Ricardo Veronesi foram aquelas presumivelmente produzidas pelos seguintes medicamentos: levamisole, extrato de Corinebacterium parvum e imuno-BCG.
Em relação ao Levamisole, a única indicação clínica atual desta substância é como tratamento coadjuvante com o 5-fluoruracil depois da ressecção cirúrgica de câncer de cólon no estágio C de Duke, onde este fármaco foi associado a alguns casos de agranulocitose fatal. [5]
Quanto ao extrato de Corinebacterium parvum parece indicado como coadjuvante à cirurgia, quimioterapia e radioterapia, no tratamento de tumores sólidos e de efusões malignas. [6]   Kerensky et al (2006) não se refere a este recurso terapêutico em sua revisão para o Goodman & Gilman. 5
A Imuno-BCG, de acordo com Kerensky et al (2006), é indicada no tratamento do carcinoma in situ da bexiga e para a profilaxia dos tumors papilares recorrentes nos estágios Ta e/ou T1 após a ressecção transsuretral.
Em nenhum momento do seu artigo de revisão o autor se refere à auto-hemoterapia, como pode ser verificado. Os apologistas da auto-hemoterapia devem, portanto, sugerir este trabalho acatando como válida a possibilidade de que a auto-hemoterapia seja imuno-reguladora, do que não existe absolutamente nenhuma prova. Na verdade, parece que o artigo do Dr. Ricardo Veronesi demonstrando com os recursos da época em que foi escrito grande entusiasmo no tratamento de diversas condições pela manipulação do sistema imunológico, foi tomado como “dicionário” de indicações da auto-hemoterapia, visto que passou a ser tida como procedimento imunorregulador.  
O otimismo do Prof. Ricardo Veronesi em relação à imunoterapia dos tumores não se contretizou e é difícil senão impossível que venha a se concretizar nos moldes em que imaginou. Mesmo assim, o trabalho por ele publicado deixa transparecer honestidade científica e uma profunda esperança nos recursos da Imunologia, o que parece sensato, embora não tenha sido precavido em alguns momentos do seu artigo de revisão, sem atentar para a imensidão de incógnitas que ainda haviam acerca das funções do sistema imunológico e seus mecanismos. Ninguém pode ser tão otimista para um futuro muito distante, pois a geração na qual se pretende infundir esperanças não viverá para usufruir dos resultados. Decorridos 28 anos do seu trabalho, existe pouca aplicabilidade e ainda escassa atividade de imunomoduladores, além de enormes limitações em face de reações adversas. A interleucina-2, por exemplo, ativa a imunidade celular, mas pode causar infecção generalizada em virtude da depressão das funções dos neutrófilos. As interferonas são potentes estimulantes da imunidade celular, mas não da humoral. Nenhum deles apresenta efeitos espetaculares, embora possam controlar certas doenças para as quais possuem ação benéfica. Os efeitos colaterais geralmente são graves e as indicações clínicas são limitadas.  As citocinas recombinantes, como as interferonas, são imunoestimuladoras específicas e podem ser utilizadas no tratamento de infecções, tumores e algumas doenças tipo esclerose múltipla. A interleucina-2 está indicada no tratamento do carcinoma de células renais e no melanoma metastático. Todos estes fármacos apresentam efeitos colaterais graves e não existem resultados espetaculares para nenhum deles.
Enfim, não existem evidências confiáveis em revistas científicas de elevado padrão de que a auto-hemoterapia seja efetiva para qualquer doença em seres humanos. Não existem estudos que demonstrem sua segurança. Da mesma formanão há sequer pesquisas em animais que informem acerca de algum parâmetro farmacológico de interesse clínico. Ela, no entanto, não é um método terapêutico pseudocientífico, pois pode ser testada com rigor. Isso não lhe confere um átimo de validade, senão a possibilidade de ter algumas de suas indicações devidamente testadas. Em conclusão, a auto-hemoterapia não foi submetida a testes genuínosnão foi corroborada, e nada há, além de indícios, casos isolados narrados com dramaticidade, que pouco se prestam a provar coisa alguma perante a ciência e que ampare o seu valor, sendo o seu uso atual em seres humanos uma aventura irresponsável.

Este é o parecer, SMJ.
Brasília-DF, 26 de outubro de 2007

MUNIR MASSUD
RELATOR


REFERÊNCIAS
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ANEXO I

AUTOHEMOTERAPIA. BASE DE DADOS MEDLINE

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ANEXO II

[REFERÊNCIAS SOBRE TAMPÃO SANGÜÍNEO PERIDURAL]

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25 LEVINE DN, RAPALINO O. The pathophysiology of lumbar puncture headache. J Neurolog Sci 2001; 192: 1–8.


* Professor do Curso de Medicina da UFRN. Médico do Hospital Universitário Onofre Lopes da UFRN.
[1] Planta, beberagem, simpatia, ou qualquer coisa que se acredite possa remediar vários ou todos os males. [HOUAISS]
[2] ANVISA – Agência de Vigilância Sanitária. Disponível em http://www.anvisa.gov. br/medicamentos/pesquisa/def.htm. Acesso em 6/10/07.
[3]Substância (C10H12O4) extraída do besouro (Lytta vesicatoria) da fam. dos meloídeos, capaz de provocar formação de vesículas na pele obtido mediante a pulverização dos élitros da cantárida e usados internamenteem forma de infusãocomo diurético e afrosidíaco, e externamenteem forma de ungüento ou óleocomovesicante”. [HOUAISS]
[4] FAILACE, R. hemograma: manual de interpretação. 4. ed. Porto Alegre: Artmed,.. 2003. pp 218-219
[5] KRENSKY, A.M.; VICENTI, F.; BENNET, W.M. Imunossupressores, Tolerógenos e Imunoestimulantes. In: Goodman & Gilman As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11 ed. Laurence L. Brunton et al. (Ed.). Rio de Janeiro: Interamericana do Brasil Ltda., 2006. pp. 1281.
[6] KOROLKOVAS, A.; FRANÇA, F.F.A.C. Dicionário Terapêutico Guanabara. Ed. 2001-2002. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001. p. 12.29.

Fonte:http://www.portalmedico.org.br/pareceres/CFM/2007/12_2007.htm

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